十问十答：一文盘点 BRAF 抑制剂常见问题

肿瘤时间

2024-12-05 20:20

引言

现代临床医学领域的分子诊疗技术不断发展，这些技术的创新与广泛使用可帮助制定个体化治疗方案、实现精准医疗的目标，并为恶性肿瘤患者带来最大程度的获益。其中，肿瘤基因突变以及针对突变基因的靶向治疗是肿瘤精准治疗重要的组成部分。RAF（rapidly accelerated fibrosarcoma）家族蛋白是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，被视为丝裂原活化蛋白激酶（itogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路的关键分子，在细胞生长、分化和存活方面发挥重要作用。RAF 家族共有 ARAF、BRAF 和 CRAF 三个成员，由 RAS 激活的 RAF 将 MEK1/2 磷酸化，并进一步导致 ERK1/2 的磷酸化，最终激活下游负责调节细胞生存、增殖等功能的效应蛋白，从而发挥相应功能。

靶向 BRAF 治疗是肿瘤精准治疗的热点探索方向之一，BRAF 基因突变可导致 MAPK 信号通路下游激酶的持续性激活，促进肿瘤细胞快速增殖。BRAF 抑制剂单药或联合应用已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、结直肠癌及脑胶质瘤等多个瘤种中获批适应证，亦有相关临床研究正在不断开展。本文结合相关指南及研究归纳总结 BRAF 基因突变情况及 BRAF 抑制剂临床应用的热点问题，旨在为各位读者提供临床诊疗思路。

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BRAF 突变在各大瘤种中的发生率为多少？


BRAF 体细胞突变的总体发生率约为 5%，不同瘤种、不同突变的发生率不同。综合文献数据来看，皮肤黑色素瘤中 BRAF 突变的发生率约为 36.4%，甲状腺乳头状癌中 BRAF 突变的发生率为 45%～50.9%，非小细胞肺癌中 BRAF 突变的发生率为 3%，结直肠癌中 BRAF 突变的发生率为 6.5%～10.2%，低级别浆液性卵巢癌中 BRAF 突变的发生率为 2%～33%，胆道癌中 BRAF 突变的发生率为 1%～5%。另外，BRAF 突变也存在于中枢神经系统肿瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（56%）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（3.4%）、神经节神经胶质瘤（40%）和毛细胞型星形细胞瘤（3.4%）[1, 2]。

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图 1. 不同瘤种 BRAF 基因突变情况（图片来源：参考文献 [1]）

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BRAF 突变与肿瘤的发生发展、预后有何关系？


在恶性肿瘤患者中，通常会发现 MAPK 通路异常激活。BRAF 突变根据信号通路机制和激酶活性分为 3 类：

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I 类突变在功能上不依赖上游 RAS 信号，不需要二聚体来激活下游的 ERK 通路，这类肿瘤的特点是 RAS 活性低；I类突变包含 BRAF V600D/E/K/R，它们使 BRAF 激酶处于强活化状态，从而激活 MAPK 通路；其中 V600E 是最常见的突变，占 BRAF V600 突变的 90% 以上。

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II 类突变在功能上不依赖上游 RAS 信号，但需要二聚体来激活下游的 ERK 通路，其中包括 G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V，具有中等或高度 BRAF 激酶活性。

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III 类突变通过野生型 CRAF 的二聚作用传递下游激活信号，它们需要上游激活来增加 ERK 信号[2]，其中包括 BRAF G466，N581，D594 和 D596 突变，激酶活性低于野生型 BRA F 或缺乏激酶活性。

BRAF 基因突变可导致 MAPK 信号通路下游激酶的持续性激活，促进肿瘤细胞快速增殖。一般而言，合并 BRAF 基因突变的肿瘤患者预后较差。

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BRAF 抑制剂的作用机制是什么？主要分为哪几类？


BRAF 被认为是化合物可高度靶向的蛋白，针对 BRAF I 类突变研发的药物已经取得一定的研究成果，BRAF 抑制剂通过与 BRAF 突变单体的 ATP 部位相结合，从而抑制下游的信号。

目前已获批的 BRAF 抑制剂可根据作用靶点分为：非特异性 BRAF 抑制剂和特异性 BRAF 抑制剂。非特异性 BRAF 抑制剂对包括 BRAF 在内的多种激酶均有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应证较广。特异性 BRAF 抑制剂包括维莫非尼、达拉非尼和 Encorafenib 均已获批在美国上市，其中维莫非尼、达拉非尼已在中国获批上市。

2017 年 3 月，维莫非尼获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于 BRAF V600E 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。2019 年 12 月，达拉非尼联合曲美替尼被 NMPA 批准用于治疗 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，2020 年 3 月该联合方案被 NMPA 批准用于 BRAF V600 突变阳性的 III 期黑色素瘤完全切除后辅助治疗，2022 年 3 月，该联合方案被 NMPA 批准用于治疗 BRAF V600 突变阳性转移性非小细胞肺癌[2]。

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哪些 BRAF 突变肿瘤可以使用 BRAF 抑制剂治疗？适应证分别是什么？


在使用 RAF 抑制剂时，同时使用 MEK 抑制剂可抑制 RAF 抑制剂治疗过程中因 ERK 重新激活导致的耐药性，因此 BRAF-MEK 抑制剂联合治疗是 BRAF 突变肿瘤的理想治疗方案。国内外指南推荐 BRAF V600E 突变的晚期非小细胞肺癌患者优先选择 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂双靶治疗。对于明确 BRAF V600 突变的转移性非小细胞肺癌患者优先选择 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗。

对于难治性甲状腺癌建议在明确分子诊断后，可选择应用 BRAF 抑制剂进行治疗，BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂方案更优。确定存在 BRAF V600E 突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂方案进行新辅助治疗。

对于存在 BRAF V600E 突变的晚期尤其是转移性结直肠癌患者，BRAF 抑制剂联合西妥昔单抗可作为治疗方案，三药联合（BRAF 抑制剂联合西妥昔单抗及 MEK 抑制剂）相较于双药联合是否可以使患者获得远期生存获益尚不明确。后续临床 III 期试验或可进一步验证三药联合方案对于远期生存的意义。

对于存在 BRAF V600E 突变的无更好治疗方案的胶质瘤患者，可以考虑应用 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂方案进行治疗，辅助治疗亦可考虑 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂方案。儿童低级别胶质瘤的全身治疗可以考虑选择应用达拉非尼联合曲美替尼方案。对于存在 BRAF V600E 突变的晚期恶性实体肿瘤患者的二线及以上治疗，可以考虑应用达拉非尼或维莫非尼联合 MEK 抑制剂方案[2]。

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图 2. BRAF 抑制剂在不同肿瘤中治疗获批情况（图片来源：参考文献[1]）

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BRAF 抑制剂的常见不良反应是什么？如何应对？


BRAF 抑制剂常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）包括发热、皮肤不良反应（皮疹、瘙痒、皮肤角化、皮肤癌等）、光敏反应、脱发、心肌病、恶心、腹泻、呕吐、头痛、疲乏等。BRAF 抑制剂常见（≥ 5%）的 3 级不良反应为皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和 γ- 谷氨酰转移酶升高[2]。

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图 3. BRAF 抑制剂单药不良反应及处理（图片来源：参考文献[2]）

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图 4. BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂不良反应及处理（图片来源：参考文献[3]）

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BRAF 抑制剂存在耐药的可能吗？如果耐药，后续治疗策略如何选择？


《IV 期原发性肺癌中国治疗指南（2024 版）》推荐 BRAF V600 突变阳性患者，若一线应用达拉非尼联合曲美替尼治疗，二线建议全身化疗，或参加临床试验[4]。

与其他的激酶抑制剂不同的是，继发突变所致的耐药在 BRAF 较为少见（例如 L505H、L514V）。二代 RAF 抑制剂的耐药主要由促成二聚体的变异重新激活了 ERK 所致。这包括黑色素瘤中的 NRAS 突变、BRAF 扩增和/或过表达、BRAF 剪接变异所指的 RAS 结合区域丢失等。另外，旁路/下游信号通路的激活也是耐药的成因之一。为了更好地抑制不同的 RAF 二聚体活性，不同的策略正在临床前和临床阶段研发中，包括联合抑制 RAF 和 ERK/MEK 以克服 MEK1/2 突变耐药、联合 CDK4/6 抑制剂以克服 CCND1 扩增和 CDKN2A 功能丧失突变耐药、联合 MEK 和 PI3K 以克服 PI3K 旁路通路耐药等[5]。另外，有研究显示，下一代 BRAF 抑制剂 PF-07799933 在临床前和临床上对于 BRAF V600 和非 V600 突变癌症均具有优异的抗肿瘤活性，并且 PF-07799933 与 MEK 抑制剂联合使用具有安全性[6]。

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BRAF 抑制剂可以与化疗药物联合使用吗？


BRAF 抑制剂联合化疗方案的应用目前在临床上尚没有形成共识。2024 年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上的 III 期 BREAKWATER 研究安全导入期的最新结果显示，将 Encorafenib 和西妥昔单抗的双靶治疗与 FOLFIRI 化疗方案结合使用，对于之前接受过 ≤ 1 线系统治疗的 BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者来说是可以耐受的，并显示出良好的抗肿瘤活性[7]。

疗效数据方面，在队列 1 中，接受 Encorafenib 和西妥昔单抗双靶治疗加化疗作为一线治疗的患者客观缓解率（ORR）为 83.3%，2 名患者完全缓解（CRs），8 名部分缓解（PRs），1 名疾病稳定（SD）；然而，当前接受该方案作为一线治疗的患者的中位缓解持续时间（DOR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）数据均不可评估。在队列 1 中，接受该方案作为二线治疗的患者 ORR 为 44.4%，1 名患者 CR，7 名 PRs，7 名 SD，中位 DOR 为 12.5 个月，中位 PFS 为 12.6 个月，中位 OS 为 19.7 个月。

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BRAF 抑制剂可以与其他靶向药物联合使用吗？


有研究显示，CDK9 抑制剂通过垂直抑制 MAPK 信号通路的独特作用机制，可有效抑制结直肠癌的生长和存活。在临床前试验中，CDK9 抑制剂可与 BRAF 抑制剂协同治疗 BRAF 突变的结直肠癌。因此，CDK9 抑制剂是一类很有前景的药物，值得在转移性结直肠癌领域进行进一步研究[8]。另外，未来值得探索的方向还包括联合抑制 RAF 和 ERK/MEK、联合 CDK4/6 抑制剂、联合 MEK 和 PI3K 等方面的应用探索，以克服相应的耐药突变[5]。

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BRAF 抑制剂可以和免疫治疗药物联合使用吗？


对于 BRAF 抑制剂联合免疫治疗的应用，早期有部分学者进行了相应探索[9, 10]。一项纳入 37 例患者的 II 期临床研究显示：采取程序性死亡受体 -1（PD-1）、BRAF 和 MEK 抑制剂 sparatlizumab, dabrafenib 和 trametinib 联合用药，总缓解率为 24.3%，而微卫星不稳定（MSI）患者的总缓解率为 25%。研究者在给药前和给药后第十五天收集了 23 组肿瘤样本并进行 RNA 测序，发现给药效果较好的患者的肿瘤细胞免疫程序诱导程度更高，MAPK 通路抑制也更加全面。而且，患者类器官免疫程序诱导水平与 MAPK 抑制水平呈现正相关性。该研究提示，肿瘤细胞中的 MAPK 抑制和免疫响应存在一定的协同作用，进一步临床试验可以从优化联合用药靶点入手[11]。

另外，2022 年 11 月份，创新 BRAF V600E 小分子抑制剂 HLX208 联合斯鲁利单抗注射液及其相关联合疗法（±西妥昔单抗或曲美替尼）用于 BRAF V600E 或 BRAF V600 突变阳性晚期实体瘤治疗的 Ib/II 期临床试验申请（IND）获 NMPA 批准，期待最终试验结果。

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BRAF 抑制剂可以用于可切除肿瘤的围手术期治疗策略吗？


《BRAF 抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024 版）》推荐确定存在 BRAF V600E 突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂方案进行新辅助治疗[2]。

在非小细胞肺癌治疗方面，一项来自我国中山大学肿瘤防治中心张力教授团队的正在进行的一项前瞻性 II 期临床研究，旨在评估 BRAF V600 或 METex14 突变非小细胞肺癌患者的靶向新辅助和辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率。根据患者的分子检测情况，研究者将入组患者分为 BRAF V600、METex14 突变两个队列，患者分别接受 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的双靶治疗或 MET 抑制剂的术前两周期新辅助治疗，在术后辅助治疗的具体方案方面，研究者可选择至多四周期的辅助化疗序贯至多 2 年的对应靶向治疗。主要终点为新辅助治疗的 pCR 率，次要终点为新辅助靶向治疗的主要病理学缓解（MPR）、无事件生存期（EFS）和 OS 等。

此外，更多针对 BRAF 抑制剂相关围手术期治疗的临床研究正在积极推进，旨在为 BRAF 基因突变患者提供更有效的治疗方案。这些研究不仅涵盖了新辅助和辅助靶向治疗的安全性和有效性评估，还特别关注了 pCR 等关键指标，或可为 BRAF 基因突变患者带来新的治疗希望。


参考文献

[1] Hanrahan Aphrothiti J, Chen Ziyu, Rosen Neal, et al. BRAF - a tumour-agnostic drug target with lineage-specific dependencies[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2024, 21: 224-247.

[2] 中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929.
[3] 中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4): 279-290.
[4] 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会, 中国医师协会肿瘤医师分会. IV期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7): 595-636. 
Hanrahan AJ, Chen Z, Rosen N, Solit DB. BRAF - a tumour-agnostic drug target with lineage-specific dependencies[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2024, 21(3): 224-247.
[5] Yaeger R, McKean MA, Haq R, et al. A Next-Generation BRAF Inhibitor Overcomes Resistance to BRAF Inhibition in Patients with BRAF-Mutant Cancers Using Pharmacokinetics-Informed Dose Escalation[J]. Cancer Discov, 2024, 14(9): 1599-1611.
[6] Tabernero J, Yoshino T, Kim TW, et al. Encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated results from the BREAKWATER safety lead-in (SLI). Presented at: 2024 ESMO Congress, September 13-17, 2024, Barcelona, Spain. Abstract 515MO.
[7] C. Kuang, et al.CDK9 inhibitors modulate the transcriptional landscape of colorectal cancer to suppress MAPK signaling and synergizes with BRAF inhibitors to treat BRAF-mutant colorectal cancer. 2024 AACR:1218.
[8] Sanlorenzo M, Vujic I, Floris A, et al. BRAF and MEK Inhibitors Increase PD-1-Positive Melanoma Cells Leading to a Potential Lymphocyte-Independent Synergism with Anti–PD-1 AntibodyBRAF and MEK Inhibitors Increase PD-1–Positive Melanoma[J]. Clinical Cancer Research, 2018, 24(14): 3377-3385.
[9] Trojaniello C, Vitale M G, Ascierto P A. Triplet combination of BRAF, MEK and PD-1/PD-L1 blockade in melanoma: the more the better?[J]. Current Opinion in Oncology, 2021, 33(2): 133-138.
[10] Tian Jun, Chen Jonathan H, Chao Sherry X, et al. Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAF colorectal cancer: a phase 2 trial[J]. Nat Med, 2023, 29: 458-466.


作者：王福栋；编辑：Bree
题图：图虫创意
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