编者按
在病毒性肝炎领域，目前接受艾米替诺福韦（TMF）抗病毒治疗的大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者可达到HBV DNA水平的快速下降，但仅有部分患者能实现HBsAg的快速下降，而这其中的相关免疫学机制尚不清楚。因此，华中科技大学同济医学院附属协和医院郑昕、刘嘉教授团队开展了一项前瞻性、单中心的临床基础研究，动态观察TMF抗病毒治疗初期机体免疫功能的变化特征及其与临床指标变化的相关性。在第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，郑昕教授团队公布了该项研究成果，并荣获“AASLD大会优秀壁报（Poster of Distinction）”。
AASLD 2024海报展示
现场反响
慢乙肝临床研究团队
团队成员刘嘉教授、熊淑娥博士、贾航博士、全栩枫硕士等参与的该项前瞻性、单中心的临床基础研究纳入符合指南抗病毒要求且拟行TMF治疗的慢乙肝初治患者37例，其中HBeAg阳性者18例，HBeAg阴性者19例。在常规的慢乙肝门诊随访治疗期间进行临床指标评估外，定期收集48周随访期间外周血样提取单个核细胞（PBMCs）用于动态监测评估机体B细胞、树突状细胞（DCs）、单核细胞、T细胞表型以及HBV特异性T细胞功能。
研究发现，所有患者经TMF治疗后HBV DNA以及HBV RNA均表现为快速明显的下降，其中HBeAg阳性组基线期HBsAg、HBV DNA以及HBV RNA的水平虽明显高于HBeAg阴性组，但在治疗随访期间发现其HBsAg下降比较明显，特别是治疗前12周内。进一步分析HBeAg阳性组病例的临床特征，发现基线期ALT明显异常者在TMF治疗期间HBsAg下降较明显。
通过动态监测随访48周期间机体的免疫细胞功能发现，HBeAg阳性组的B细胞和CD8+T细胞的频率在基线期及随访期间均普遍高于HBeAg阴性组，而其单核细胞频数与基线期相比，在治疗后40周及48周明显下降。HBeAg阴性组的DCs细胞频数呈上升趋势，特别在20周时升高明显，而该组的T细胞频数经治疗后明显下降，主要表现为CD4+T细胞数的下降。免疫细胞表型检测结果发现，经TMF治疗4~8周后B细胞上相关免疫指标表达量短暂升高，特别是HBeAg阴性组在治疗20周时B细胞上CD80及PD-L1的表达升高较明显，而在28周时CD72的表达明显下降。虽然单核细胞上CD80及PD-L1的表达均表现出上升趋势，但只有HBeAg阴性组CD80的表达在20周时升高明显，而CD86的表达呈下降趋势，特别是HBeAg阳性组在12周时下降显著。
通过监测比较T细胞表型及功能变化发现，与HBeAg阴性组相比，前12周内HBeAg阳性组的CD4+T细胞持续表达相对较高水平的Foxp3，而在8周后开始出现下降趋势；而其CD8+T细胞上HLA-DR、PD-1以及CD95的表达水平在整个随访期间持续相对较低，且与基线期相比，在20周时HLA-DR及CD95的表达显著下降。动态监测HBV特异性T细胞功能应答变化情况的结果显示，在HBeAg阴性组检测到较强的HBcAg特异性T细胞应答反应，而HBeAg阳性组检测到较强的针对HBsAg肽库的CD4+T细胞反应。
此外，在HBeAg阳性组中有一部分患者在治疗12周后出现较明显的HBsAg下降，表现为较基线期下降大于0.5log，因此本研究进一步分析比较HBeAg阳性组内HBsAg下降大于0.5log和小于0.5log的亚组间的免疫学特征。HBsAg下降大于0.5log组的B细胞上CD80以及CD72、单核细胞上CD86、CD80以及PD-L1的表达水平较高，同时发现B细胞上CD80和CD72、单核细胞上CD86的表达在前8周内呈现上升趋势，而单核细胞上CD86的表达短暂升高后于8周时开始下降。同时与HBsAg无明显下降组比较发现，HBsAg明显下降组的CD4+T细胞上CD25以及CD8+T细胞上HLA-DR的表达水平在整个随访期间持续较高，而CD8+T细胞上的HLA-DR的表达呈下降趋势，同时CD4+T细胞上CD95、CD8+T细胞上的PD-1以及Granzyme B的表达相较于基线期亦呈下降趋势。两组间的HBV特异性T细胞应答情况差异不明显，但HBsAg明显下降组中针对HBcAg肽库的特异性CD8 +T细胞应答呈增强的趋势。
总之，该研究结果提示TMF抗病毒治疗期间HBeAg阳性及阴性患者的免疫功能变化特征存在差异。特别是在TMF治疗12周内出现HBsAg快速下降的HBeAg阳性患者，表现为B 细胞， 单核细胞以及T细胞的活化。这项研究显示TMF在抑制病毒复制的同时，还具备一定的免疫调节功能。这对于在临床上如何对慢乙肝初治患者，特别是HBeAg阳性伴有ALT异常的患者精准选择抗病毒用药提供了一定的理论依据。
2024年长江感染性疾病与免疫学术研讨会专家合影
在全球健康领域，感染性疾病与免疫学的研究始终占据着举足轻重的地位。由郑昕教授带领的华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科团队还积极通过学术交流，与国内外专家共同深入探讨和交流感染性疾病和免疫学领域的最新研究成果、临床实践和治疗经验。2024年10月18日至19日，一场汇聚全球智慧的学术盛会——长江感染性疾病与免疫学术研讨会，在湖北省武汉市隆重召开。本次研讨会由华中科技大学同济医学院附属协和医院、湖北省感染与免疫国际科技合作基地、感染与免疫联合国际实验室、湖北省蜱传疾病防治中心以及武汉免疫学会联合主办。在这场学术盛宴中，与会专家们就从基础研究到临床实践、从病毒学到免疫治疗的广泛议题进行了深入交流和讨论。
大会专家报告风采
德国海德堡大学的Michael Kirschfink教授、英国伦敦玛丽女王大学的Patrick Kennedy教授、杜伊斯堡-埃森大学的Mengji Lu教授、Sebastian Voigt教授、新加坡国立大学的Jie Yan教授、新加坡杜克-国立大学的Nina Le Bert教授、德国慕尼黑工业大学的Anna Kosinska教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院的郑昕教授和刘嘉教授、武汉大学夏宇尘教授等国内外知名病毒学家和免疫学家，分别就补体系统在感染性疾病和免疫中的作用；DNA和蛋白质的微观力学；乙型肝炎病毒（HBV）感染中Micro RNA的作用、动物模型、抗乙肝病毒免疫应答的调控机制及免疫治疗新策略；乙型肝炎病毒DNA整合对诊断、治疗和预后的影响；重症发热伴血小板减少综合征的免疫学发病机制及救治策略等议题发表了精彩的主题演讲。每场主题报告都激发了在场听众持续而热烈的讨论，展现了会议浓厚的学术氛围和与会者对议题的极高兴趣。
与会专家在会场进行热烈交流
来自华中科技大学的杨东亮教授、王维民教授、荣岳光教授、翁秀芳教授、王宝菊教授、吴珺教授；北京大学的鲁凤民教授、南方医院的张小勇教授、南方科技大学的张振锋教授、武汉大学的程晓明教授等知名专家学者分别主持了各场报告并参与了讨论。与会专家们的研究成果及热烈讨论为发展针对慢性乙型肝炎、发热伴血小板减少综合征和巨细胞病毒感染等严重威胁人类健康的感染性疾病的免疫治疗策略提供了新的方向。
参考文献
Xin Zheng, et al.Immunological correlates of rapid HBsAg decline in chronic HBV hepatitis patients undergoing Tenofovir Amibufenamide treatment. AASLD 2024 No. 1245