AD：刷新认知！科学家发现，在神经退行性疾病中，同型半胱氨酸与APOE ε4之间不存在协同作用

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近年来，不断有研究证实，血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平增高与心血管疾病（CVD），以及包括阿尔茨海默病（AD）在内的多种神经退行性疾病风险增加有关。

而作为AD重要的遗传风险因素，APOE ε4也与CVD和其他类型痴呆风险增加有关。因此，以往大多数学者认为，血浆Hcy水平和APOE ε4之间可能存在协同作用。

但近期，多伦多大学特默蒂医学院Walter Swardfager团队发表了一项研究成果。他们发现，与事先预想不同，血浆Hcy与APOE ε4之间似乎不存在协同作用。

具体来说，他们证实，在多种神经退行性疾病中，血浆Hcy水平升高的确与疾病进展有关，如较高的血浆Hcy水平分别与较低的脑实质分数、较高的血清神经丝蛋白轻链（NfL）水平，以及AD/轻度认知障碍（MCI）患者中较高的p-tau217水平显著相关，但这些相关性只能在APOE ε4非携带者中观察到。

这也提示，未来可根据APOE基因型进行分层，在非APOE ε4携带者中实施针对神经退行性疾病相关的Hcy治疗（如补充维生素B12来降低血浆Hcy水平）可能更有效。

研究发表在Alzheimer's & Dementia上[1]。

论文首页截图

为了观察血浆Hcy与APOE ε4之间的关系，研究先是从安大略神经退行性疾病研究计划（ONDRI）中筛选了476例年龄在55-85岁之间，并确诊为AD或MCI、额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病（PD）和CVD的患者，并按照是否携带APOE ε4基因进行了分组。

随后再评估APOE ε4携带者和非携带者中，血浆Hcy水平与神经退行性疾病相关指标之间的关系。这些相关指标包括大脑影像学数据（如评估脑萎缩程度的脑实质分数，越低，脑萎缩程度越高）、血浆生物标志物（主要测量了血浆Hcy、神经损伤标志物NfL、p-tau217和Aβ的水平），以及认知功能评分（采用标准化的神经心理学评估分别测量了注意力、执行功能、语言、记忆和视觉空间功能等认知领域的认知评分）。

结果显示，在纳入的476例患者中，APOE ε4携带者有155例，非携带者有321例。整体上看，与APOE ε4携带者相比，非携带者普遍Hcy水平较高，总胆固醇水平较低。此外，在APOE ε4非携带者中，男性的Hcy水平是显著高于女性的，而在APOE ε4携带者中则没有观察到这种性别差异。

患者基线特征

在大脑影像学相关指标方面，研究人员发现，在APOE ε4非携带者中，较高的血浆Hcy水平与较低的脑实质分数显著相关（p<0.001），而在APOE ε4携带者中，则不能观察到这一现象。

Hcy与脑实质分数之间的关系‍‍‍

在血浆生物标志物方面，研究人员发现，在APOE ε4非携带者中，较高的血浆Hcy水平与较高的NfL水平显著相关（p=0.009），而在APOE ε4携带者中，则不能观察到这一现象。

当进一步按照疾病进行分组后，研究人员发现，在AD或MCI患者中，血浆Hcy水平与p-tau217水平呈显著正相关，同样，这一相关性也只能在APOE ε4非携带者中观察到。

血浆生物标志物分析

最后，在认知功能方面，研究人员发现，Hcy对记忆和视觉空间功能的影响会因是否携带APOE ε4基因而有所不同，其中较高的Hcy水平对非携带者影响较大。

具体来说，当按照疾病进行分层后，研究人员发现，在PD患者中，较高的Hcy水平与APOE ε4非携带者的视觉空间功能下降显著相关；在AD或MCI患者中，较高的Hcy水平与APOE ε4非携带者的记忆力下降有一定相关趋势（p=0.058）。

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Hcy水平与认知

总之，该研究发现，血浆Hcy与APOE ε4之间似乎不存在协同作用，在多种神经退行性疾病中，APOE ε4非携带者更容易受到血浆Hcy水平的影响。研究人员推测，这可是因为在APOE ε4携带者中，APOE ε4本身就已经增加了疾病风险，这种风险盖过了Hcy对疾病的影响。

同时本文作者也指出，未来可根据APOE基因型进行分层，在APOE ε4非携带者中实施针对神经退行性疾病相关的Hcy治疗（如补充维生素B12来降低血浆Hcy水平）可能更有效。让我们一起期待未来进一步的研究结果吧。