国际指南倡导在早期阶段启动联合抗逆转录病毒治疗（cART），以有效降低HIV-1病毒载量并缩小病毒库规模。用于血液恶性肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够干预T细胞的激活与稳态增殖，可能在抑制病毒复制、调节免疫应答及限制HIV感染初期病毒库的扩散方面发挥重要作用。
在体外实验中，达沙替尼和波那替尼等TKI药物已被证实能够维持SAMHD1的抗病毒活性，SAMHD1是一种通过消耗细胞内核苷库来抑制HIV逆转录的磷酸酶。通俗来讲，TKI通过抑制SAMHD1的磷酸化，从而阻止其抗病毒活性的翻译后修饰。
AIDS期刊发布了一例37岁男性初次感染HIV的病例报告，该患者此前已接受TKI伊马替尼治疗骨髓增生性肿瘤。通过GR-2018-12365699研究项目，研究在意大利米兰招募了未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的初次感染者，从而得以详尽描绘其临床演变并进行深入检测。
DOI: 10.1097/QAD.0000000000003942
2019年2月，受试者开始接受每日100毫克的伊马替尼治疗，以应对骨髓增生性肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多症。2022年1月，在2021年12月发生无保护性行为后，他出现了急性逆转录病毒综合征。HIV检测结果呈阳性（菲比格5期），诊断时病毒血症水平异常高（>107个拷贝/毫升）。诊断时CD4 RST T细胞计数为427/mcl（28%，CD4/CD8比值为0.46）。基因型耐药性测试未发现传播性耐药突变；所有亚型均为B型。血液检查（包括血细胞计数）未发现合并感染或显著变化，体格检查除弥漫性淋巴结肿胀外，未见其他异常。
诊断后7天，受试者开始接受TAF/FTC/BIC联合抗逆转录病毒治疗（cART）。
cART启动后1个月，病毒载量降至102，6个月时达到检测不到的水平，6个月时CD4 β计数为1172/mcl（56%，CD4/CD8比值为2）。HIV确诊24个月后，受试者在两种长期治疗中均保持健康状态。
如前所述，通过数字液滴PCR对分离的CD4+T细胞中的总HIV DNA进行定量。研究团队在ART启动前测得3.7×104个HIV-1 DNA拷贝/106个CD4+ T细胞，ART启动1年后测得6.6×102个拷贝/106个细胞，与先前研究结果一致。为探究伊马替尼对HIV感染的影响，进而影响潜在HIV库大小的可能性，研究首先分析了从四名健康个体中分离的原代CD4+T细胞中的SAMHD1磷酸化情况，并分别用1.25 mM和5 mM两种不同浓度处理，模拟每日100毫克和标准400毫克的药物剂量（图1a）。
图1
(a)对来自四个不同健康个体的CD4+ T细胞进行了内源性P-SAMHD1和总SAMHD1的蛋白质杂交分析，这些细胞经过了不断增加的伊马替尼治疗。
(b)显示密度定量后P-SAMHD/SAMHD1比率的条形图。通过弗里德曼检验确定显著性。MMP<0.01。
(c)用CD3/CD28、IL7-IL15刺激或未刺激并用指定浓度的伊马替尼处理的原代人CD4+T细胞中内源性P-SAMHD1和总SAMHD1的蛋白质印记分析。
(d)条形图显示了ART开始前新鲜分离的CD4+T细胞中P-SAMHD1的水平，这些细胞来自我们的参与者和其他五名在同一Fiebig分期未经治疗的个体。
(e)流式细胞术图说明了P-SAMHD1的门控策略。
(f)代表性的流式细胞术图说明了HIV感染水平，通过感染后7天用浓度不断增加的伊马替尼处理并感染HIV-1 pNL4.3的原代人CD4+T细胞中的p24表达来测量。
(g)图表显示了感染后3、5和7天，用浓度不断增加的伊马替尼处理并感染HIV-1的人CD4+T细胞中的HIV感染水平（三位供体的平均值）。使用Friedman检验确定统计学意义。M表示P < 0.05。
(h)显示CD4+ T细胞活力的条形图，使用活力染料FVS780（BD Biosciences）确定；活力染料用于区分用浓度增加的伊马替尼处理并在感染后3、5和7天感染HIV-1 pNL4.3的活细胞和死细胞。
蛋白质杂交分析结果表明，5 mM伊马替尼显著降低了磷酸化SAMHD1的水平，减少幅度达5.8倍，这提示伊马替尼可能对HIV逆转录过程产生干扰作用。相比之下，1.25 mM伊马替尼虽引起一定程度的减少，但该变化在统计学上并不显著。（图1b）。既往研究指出，即使在伊马替尼浓度高达10 mM的情况下，也无法抑制SAMHD1的磷酸化。然而，需特别注意的是，这些研究结果是在使用抗CD3/CD28抗体刺激或与白细胞介素（IL）-7共同培养5天的条件下获得的，这两种方法均代表了比本研究所采用的刺激方案更为强烈的刺激条件，后者仅涉及3天的IL7-IL15刺激。
与此相一致，当CD4+T细胞受到CD3/CD28的强烈刺激时，结果与Bermejo等人描述的方案相符——伊马替尼并未改变SAMHD1的磷酸化状态。然而，在采用IL7-IL15进行较为温和的刺激仅三天后，就出现了与CD3/CD28刺激的情况相反的情形——即使在最低测试浓度（1.25 mM）下，伊马替尼也显示出显著的效果。如图1c所示。这表明CD4+ T细胞在SAMHD1磷酸化方面对伊马替尼的反应性取决于激活刺激的强度和性质。
此病例因其独特性而备受关注，成为首个在TKI治疗期间感染HIV的报道。研究结果凸显了剂量选择的重要性，提示受试者每日100毫克的剂量可能不足以防止体内SAMHD1磷酸化及HIV感染，而较高的400毫克剂量可能对HIV产生了抵抗作用。
本病例研究深入探讨了伊马替尼这种酪氨酸激酶抑制剂对HIV宿主的影响，揭示了TKI治疗期间初次HIV感染的特殊情形。研究结果表明，TKI可能在HIV管理中扮演重要角色，强调了进一步研究以深入了解其在HIV治疗及减少宿主方面的潜力的必要性。
参考文献：Bozzi, G., Centazzo, M., Scaglioni, S., Butta, G. M., Saltini, P., Liparoti, A., Trombetta, E., Prati, D., Gori, A., Bandera, A., & Manganaro, L. (2024). Primary HIV infection during chronic treatment with imatinib: impact on infection dynamics. AIDS, 38(10), 1601-1604. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000003942