【导读】DNA损伤修复（DDR）基因的缺陷通常是由于干扰性编码变异造成的，它与较高的癌症风险有关。团队之前的研究揭示了DDR基因中的罕见功能缺失变异与肺癌风险之间的关联。然而，研究这些基因的罕见调控变异对癌症的诱发作用，仍具有挑战性。
2024年12月3日，南京医科大学沈洪兵院士团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Systematic identification of pathogenic variants of non-small cell lung cancer in the promoters of DNA-damage repair genes”的研究论文。研究结果表明，除了蛋白质截断变异外，DDR基因的功能启动子变异也可能致病，并导致肺癌易感性。
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00516-4/fulltext
DDR基因与非小细胞肺癌
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负责DNA损伤修复（DDR）的基因在维持人类基因组稳定性方面发挥着关键作用。DDR基因的缺陷通常是由其编码区的破坏性突变造成的，这与癌症风险的增加密切相关。例如，在转移性前列腺癌患者中，介导DNA修复过程的基因的种系变异发生率为11.8%，非息肉病性结直肠癌主要由错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的种系变异或EPCAM的缺失引起。美国预防服务工作组（USPSTF）建议对BRCA相关癌症（如乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌）进行家族风险评估、遗传咨询和BRCA1/2变异基因检测。
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌发病率的85%，严重危害公众健康。以前的研究，包括团队自己的研究都报道了肺癌患者携带较多的DNA修复基因截短种系变异。这些变异可能是肺癌基因检测中有望考虑的候选基因。利用全基因组测序（WGS）的优势，非编码区（约占人类基因组的98.5%）中的大量变异已被发现。这些机制包括对剪接、转录、翻译、RNA 处理和稳定性，以及染色质相互作用的影响。
在这项研究中，团队根据来自NSCLC患者和无癌症对照的WGS数据，对DDR通路启动子区域的罕见变异进行了MPRA实验。在确定功能性调控变异后，团队研究了这些功能性启动子变异与非小细胞肺癌风险之间的关联。
具有启动子dr-frVars的易患肺癌基因的特征
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在这项研究评估的区域中，MPRA检测到17个BRCA2的罕见变异，其中12个被认为是潜在的功能变异。在这些变异中，只有7个变异被发现会降低转录活性，并与肺癌风险升高显著相关。其余5个变异（包括3个增加转录活性的变异和2个不影响转录活性的变异）与肺癌风险无显著相关性。此外，团队之前的研究在BRCA2的编码区发现了23个功能缺失（LoF）变异，但dr-frVars基因携带者中没有一个人存在BRCA2的LoF变异。与BRCA2相似，另一个HR基因RAD51B在肺癌患者中也存在一个LoF变异，但在对照组中不包含任何LoF变异。在排除BRCA2和RAD51B后，病例和对照组的HR通路的dr-frVars负担相当。
GTF2H1在NER途径中发挥着重要作用，其dr-frVars发生率位居第二。通过功能注释确定的GTF2H1中的29个变异的负担在病例和对照之间相当；然而，MPRA发现的7个dr-frVars与肺癌易感性的增加显著相关。在这7个dr-frVars中，4个被预测会破坏TFBS，其中2个被预测会破坏ELF1的TFBS，而ELF1正是dr-frVars序列中显著富集的转录因子。
在NSCLC患者中，DDR通路或基因中dr-frVars的发生率增加。
总结
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1. dr-frVars与NSCLC风险关联：在DNA损伤修复（DDR）的FA、HR和NER通路中，dr-frVars的负担与NSCLC风险显著相关。
2. 特定基因与肺癌易感性：发现了7个基因（BRCA2、GTF2H1、DDB2、BLM、ALKBH2、APEX1和RAD51B）的启动子dr-frVars与肺癌易感性有关，这些变异在1.58%的病例中被发现。
3. 已知癌症易感基因：PALB2、CHEK2、ATM、NBN等DNA修复相关基因已被纳入基因筛查面板，因为这些基因中的有害变异与多种癌症有联系。
4. DDR基因的LoF变异：在与NSCLC易感性相关的基因编码序列中检测到了易感性DDR基因的LoF（Loss of Function）变异。
5. 非编码变异的重要性：研究强调了非编码变异对NSCLC发病率的贡献，以及这些变异在DDR基因中的调控区是一个未被充分开发的致病变异源。
6. 未来研究方向：需要进一步研究验证这些发现，并评估遗传变异与其他因素（如体重指数、吸烟或酗酒行为）的相互作用及其潜在的遗传机制。
结论：研究提供了DDR通路启动子区罕见变异影响的模型，为NSCLC的易感性提供了新的见解，并为未来肺癌风险评估基因检测提供了潜在的候选基因。
参考资料：
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Nat Rev Cancer. 2016; 16:35-42
2.Pritchard, C.C. ∙ Mateo, J. ∙ Walsh, M.F. ∙ et al.
Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer
N Engl J Med. 2016; 375:443-453
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