MONARCH 2试验中机器学习预测CTCs是HR+/HER2-晚期乳腺癌的独立预后因素

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥盛大召开，大会期间公布了众多乳腺癌领域的重磅研究成果。HR+/HER2-是乳腺癌的最常见亚型，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在该领域扮演着重要角色，备受领域学者重点关注，相关前沿进展也在今年的ASCO大会上惊艳亮相。不仅如此，围绕CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床证据仍在不断积累中，诸如MONARCH 2研究验证了阿贝西利与氟维司群联合疗法在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。

在近期披露的相关进展中，研究者利用K-近邻（KNN）机器学习算法对包含2436例转移性乳腺癌（MBC）患者的数据集进行训练，以计算预测循环肿瘤细胞(CTCs)值，并将患者分为预测IV期侵袭性（pIV期侵袭性，≥5个预测CTCs）和预测IV期非侵袭性（pIV期非侵袭性，<5个预测CTCs）两组。结果表明^[1]，在进行多变量Cox回归分析后，CTCs数量被确认与总生存期（OS）独立相关，并且这种影响与其他因素（例如ECOG体能状态评分、肝脏受累、仅骨转移的疾病状态以及治疗组）一起被考虑在内，能够独立地预测患者的OS获益。此外，pIV期非侵袭性亚组中接受阿贝西利联合氟维司群治疗的患者预后最佳，并且在各个亚组中，阿贝西利联合氟维司群对OS的治疗效果显示出一致性。现将研究主要内容梳理如下，以飨读者。

在III期MONARCH 2试验中，利用KNN机器学习算法对CTCs进行了预测性计算。MONARCH 2试验纳入了接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，且不考虑其绝经状态。在每个28天的治疗周期中，患者接受每日两次150mg阿贝西利或安慰剂分别联合500mg氟维司群治疗，直至疾病进展、死亡或因其他任何原因中断治疗。

排除晚期阶段接受过＞1次内分泌治疗或任意化疗的患者。KNN是一种监督式机器学习算法，适用于解决分类和回归两类问题。该算法模型先前已通过欧洲汇总分析联盟（EPAC）及MD安德森癌症中心提供的2436例晚期乳腺癌患者的综合数据集进行训练，旨在识别血液中CTCs数量达到或超过5/7.5ml的患者，进而区分IV期侵袭性乳腺癌与IV期非侵袭性乳腺癌。根据雌激素受体状态(ER)（阳性vs.阴性）、孕激素受体状态(PR)（阳性vs.阴性）、HER2状态（阳性vs.阴性）、治疗线（连续变量）、骨和肝脏受累（是vs.否）训练模型，然后将具有所有必要特征的患者(2248例)以3:1的比例随机分配到训练集(1687例)和验证集(561例)。

该分类器的准确率为65.1%，其预后影响导致预测的IV期侵袭性乳腺癌(pIV期侵袭性乳腺癌)与预测的IV期非侵袭性乳腺癌（pIV期非侵袭性乳腺癌）的风险比(HR)为1.89（P<0.001），与实际CTCs计数的患者相似（HR 2.76；P<0.001）。该模型进一步细化了通常被视为预后一致的临床亚组，例如仅骨转移或肝转移的患者。此外，在一个由446例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者组成的独立回顾性数据库中，对分类器的效能进行了验证。

MONARCH 2入组了669例内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者，644例患者符合KNN条件。基线时，411例(63.8%)患者年龄<65岁，473例(73.5%)有继发性内分泌耐药，532例(82.7%)为绝经后。175例患者(27.2%)观察到仅骨转移，173例患者(26.9%)观察到肝转移，189例患者(29.4%)观察到肺部受累。

归类为pIV期侵袭性乳腺癌和pIV期非侵袭性乳腺癌的患者分别为183例(28%)和461例(72%)。除PR(P<0.001)、肝转移(P<0.001)和转移部位数量(P<0.001)外，pIV期侵袭性乳腺癌和pIV期非侵袭性乳腺癌之间的所有基线特征平衡。

pIV期侵袭性乳腺癌和pIV期非侵袭性乳腺癌的中位PFS分别为10.7个月和15.3个月(P=0.0011)(图1A)，中位OS分别为47.8个月和32.2个月(P<0.0001)(图1B)。

单变量分析后，观察到预测CTCs对PFS和OS的预后影响（分别为HR=1.39，95%CI，1.14-1.69，P=0.001和HR=1.67，95%CI，1.33-2.10，P<0.001），包括ECOG体能状态（分别为HR=1.43，95%CI，1.19-1.72，P=0.0001和HR=1.68，95%CI，1.35-2.09，P<0.0001）、肝转移（分别为HR=1.62，95%CI，1.33-1.97，P<0.0001和HR=1.74，95%CI，1.38-2.19，P<0.0001）、仅骨转移（分别为HR=0.68，95%CI，0.55-0.84，P=0.0004和HR=0.66，95%CI，0.51-0.85，P=0.0014）和治疗组（分别为HR=0.55，95%CI，0.45-0.66，P<0.0001和HR=0.76，95%CI，0.61-0.95，P=0.0177）也观察到与预后显著相关（表1和表2）。

多变量Cox回归分析显示，预测CTCs是OS的独立预后因素（HR=1.36，95%CI，1.03-1.79，P=.0301），并且当与ECOG体能状态（HR=1.74，95%CI，1.39-2.17，P<0.0001）、肝转移（HR=1.37，95%CI，1.03-1.82，P=0.0298）和治疗组（HR=0.74，95%CI，0.59-0.93，P=0.01）因素一起考虑在内时，同样被证实与预后独立相关（表3）。

pIV期非侵袭性乳腺癌亚组接受阿贝西利联合氟维司群治疗的患者在PFS（图2A）和OS（2B）方面均表现出最佳的预后（中位PFS：19.4个月，P<0.0001；中位OS：55.5个月，P<0.0001）。另一方面，接受安慰剂治疗的pIV期侵袭性乳腺癌亚组患者的预后最差（中位PFS：7.1个月，P<0.0001；中位OS：27.5个月，P<0.0001）（图2A和2B）。

研究将预测CTCs结果与临床相关的因素结合起来，以创建具有相似特征（同质性）的患者亚组，从而突出一些假设生成的特定情况。例如在年龄<65岁的患者中，与pIV期侵袭性乳腺癌相比，pIV期非侵袭性乳腺癌亚组OS获益显著更优（中位OS 51.3 vs. 29.3个月，P<0.0001）(图3A)。

pIV期非侵袭性乳腺癌亚组在内脏转移（pIV期非侵袭性乳腺癌和pIV期侵袭性乳腺癌的中位OS分别为44.9个月和28.8个月，P<0.0001）（图3D）或肝转移（pIV期非侵袭性乳腺癌和pIV期侵袭性乳腺癌的中位OS分别为38.7和27.6个月，P=.0263）（图3E）患者中同样具有显著有利的预后。

预测CTCs也能对患者进行显著分层，且与既往治疗线（无既往治疗线P<0.0001；既往治疗线P=0.0299）和内分泌敏感性（原发性耐药P=0.0112；继发性耐药P=0.0004）无关（图3B和3C）。

研究还通过亚组分析探索阿贝西利联合氟维司群对OS的治疗结局，结果观察到所有亚组均有一致的获益（图3G）。在pIV期非侵袭性乳腺癌亚组中，OS HR=0.68(95%CI，0.52-0.89)，而在pIV期侵袭性乳腺癌亚组中观察到HR=0.89(95%CI，0.60-1.35)，相互作用的P值为0.262（图3G）。

该研究是首次分析CTCs模型用于IV期疾病分层，这也给到临床重要启示，需要在CTCs分层的基础上扩大对耐药生物标志物的评估，从而改善以生物标志物为驱动的药物开发和个性化治疗。实际上，CTCs计数可以通过针对IV期疾病中的不同侵袭性亚组来优化临床试验资源，以提高试验中的事件发生率，从而在试验设计中实现更小的样本量需求和更短的随访周期。