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支原体肺炎暴发在过去一年多来频频在中文互联网上引发热议。在这些讨论中，很多人把矛头指向支原体一线药物阿奇霉素的仿制药不行，开不到原研药误事。考虑到中国极高的肺炎支原体阿奇霉素耐药比例，治不好是因为仿制药不靠谱的说法毫无依据。
颇为讽刺的是，中国可能是全世界阿奇霉素原研药用的最多的地方。阿奇霉素的原研也不符合一些人对于原研药的国际大厂研发，科学工艺皆是大厂独有的刻板印象。
如今说到阿奇霉素原研，很多人都会说辉瑞的原研药，或是辉瑞产的阿奇霉素。辉瑞生产的商品名为Zithromax（希舒美）的阿奇霉素确实是原研版阿奇霉素。不过阿奇霉素的老家不在辉瑞，甚至不在美国，而是在前南斯拉夫。
1970年代末，那时克罗地亚还是前南斯拉夫的一部分。在如今克罗地亚首都Zagreb，萨格勒布，坐落着一家名为Pliva的制药公司的总部。就在这个你大概率从没听说过的Pliva制药公司里，当时一组研究人员发现了一种新的抗生素。
这种抗生素从化学结构上看属于Macrolide，大环内酯，即有一个大的内酯环。该抗生素被命名为Azithromycin，阿奇霉素。
阿奇霉素可以抑制细菌的蛋白质合成过程，这是它作为抗生素的机理。该机理和大名鼎鼎的青霉素不同：青霉素是抑制一种细菌细胞壁成分，肽聚糖的合成。肽聚糖主要存在于革兰氏阳性菌的细胞壁里，因此青霉素几乎只对革兰氏阳性菌有效。
但像支原体肺炎，罪魁肺炎支原体细菌连细胞壁都没有，自然不怕青霉素。可是阿奇霉素能抑制支原体仍然不能缺少的蛋白质合成，使得它可以成为肺炎支原体的克星。
Pliva的科学家注意到阿奇霉素非常高效，而且体内半衰期很长，这使它有潜力成为一种用药频率低却有效性很好的抗生素。
就像前面说的，你大概率没听说过Pliva这家公司。这很正常，Pliva从来就不是知名公司。阿奇霉素能走到今天，不仅有Pliva的原创功劳，更离不开辉瑞的慧眼识珠。
1981年时，Pliva的研究人员先在前南斯拉夫申请了阿奇霉素的专利，之后又申请了包括美国在内的全球专利。而专利可以检索，药企还特别看重专利检索，既可以警戒竞争对手的进展，也可以从别人那里获取灵感。
辉瑞的研究人员碰巧就在检索专利时发现了Pliva注册的阿奇霉素专利，他们很快意识到这个抗生素潜力巨大。经过谈判，辉瑞于1986年和Pliva达成协议，获得除中欧、东欧部分国家外的销售权。当时阿奇霉素还在临床试验阶段。Pliva保留了在老巢中欧、东欧销售阿奇霉素的权利，另外还可以从未来辉瑞的销售中获得提成。
1988年，获得相关药监机构批准后，Pliva率先在中欧、东欧开始销售它的原研版阿奇霉素，品牌名Sumamed。可我们现在听说的阿奇霉素原研版明明是Zithromax，这是怎么回事？
Zithromax是辉瑞上市的原研，要等到1991年才获得FDA批准上市。由于Pliva只保留了少数市场，因此我们平时听说阿奇霉素原研都是辉瑞这一版。
Zithromax销售巅峰在专利过期前的2005年，达到了惊人的18亿美元。2006年，阿奇霉素仿制药开始进入美国市场。一开始获得FDA绿灯的阿奇霉素仿制药有三家，Teva，当时还在诺华旗下的Sandoz，以及Pliva。是的，你没看错，Pliva此时已转型为仿制药企业，出了自己原研的阿奇霉素的仿制药。
可能更让你意外的是，当时辉瑞的阿奇霉素有效成分（API）一直由Pliva提供。也就是Pliva一边为辉瑞生产原研阿奇霉素的API，一边自己仿制了自己的“原研”。
因此，一些人对阿奇霉素原研的迷信可以说是完全让人摸不着头脑。而翻辉瑞的财报，在中国买到阿奇霉素原研（辉瑞的Zithromax）概率远高于美国。
2023年辉瑞财报里，Zithromax全年全球销售额4.06亿美元。猜猜辉瑞在自己的主场，全球最大医药市场的美国卖出了多少Zithromax？大卖100多万美元，比2022年的200万下滑41%。这倒不是说美国不用阿奇霉素了。2022年，美国开出的张阿奇霉素处方超过800万，所有处方药里排第78位。
真相是美国用的阿奇霉素绝大部分都是仿制药，并非原研。
但2023年Zithromax全球销售额比2022年的3.31亿美元大幅上升。其它发达国家西欧、北欧、日韩、加拿大、澳大利亚新西兰，加一起销售额也不到8000万。2023年新兴市场Zithromax销售额却达到了3.27亿美元，2022年是2.61亿美元。
中国正属于新兴市场。据国内媒体报道，2022年Zithromax在的中国销售额达到了6.52亿人民币，占中国所有阿奇霉素销售金额的48%。阿奇霉素在中国的专利也是2005年到期，辉瑞的Zithromax在中国上市时间还比美国晚，1993年才注册。
看今年，2024年的情况，辉瑞2024年第三季度财报，Zithromax在美国的销售额直接用“-”表示，忽略不计，国际市场销售额8300万，比2023年同期上升40%。全球销售额增幅也是40%，所有单列药品中排名第五。
辉瑞恐怕做梦都想不到，专利到期，仿制药入场后销售大幅下降的专利悬崖现象，在有些地方是不存在的。
买不到原研阿奇霉素？确定你不是在美国？
参考资料：
1.https://www.wipo.int/web/ip-advantage/w/stories/azithromycin-a-world-best-selling-antibiotic
2.https://pharmatimes.com/news/fda_clears_generic_copies_of_1-8bn_pfizer_antibiotic_997551/
3.https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2023/q4/Q4-2023-PFE-Earnings-Release.pdf
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