在科学发展进程中，众多女性科学家的贡献被忽视，多拉・理查森便是其中之一。她是著名乳腺癌药物，也是最成功抗癌药之一“他莫昔芬”的发明者之一。作为出类拔萃的化学家，她长期在帝国化学工业公司工作，但因个性低调与商业策略，她的贡献并不为人所知。直至人们从档案中找到她本人撰写的资料，这段传奇经历才被挖掘出来。多拉・理查森永远值得铭记。
撰文 | 顾舒晨（浙江大学生命科学研究院）
在历史的长河中，许多女性科学家的卓越贡献被忽视，她们虽然参与了历史的创造，最终却只能沦为科学史上的小小注脚。这种现象被称为“玛蒂尔达效应”，指的就是女性的科学成就，在她们所处的时代被忽略或抵制，而归功于男性同行。尽管近年来，一些女科学家的名字和事迹开始为公众所熟知，如在揭示DNA双螺旋结构过程中发挥关键作用的富兰克林（Rosalind Elsie Franklin），然而，还有很多女性科学家的光辉事迹依然被埋没。多拉·理查森（Dora Richardson）便是其中之一，她正是治疗乳腺癌的重要药物之一“他莫昔芬”（Tamoxifen）的开发者。
他莫昔芬是什么？
乳腺癌是一种依赖激素的肿瘤，其癌细胞的增长会受到雌激素的促进作用，因此通过调节内分泌抑制雌激素的作用就能够达到治疗乳腺癌的目的。他莫昔芬（又名三苯氧胺）便是乳腺癌内分泌治疗的开创性药物之一。作为一种非甾体类抗雌激素药物，它的结构与雌激素相似，所以它能取代雌激素和雌激素受体结合，从而阻断雌激素对乳腺癌细胞的促进作用。
他莫昔芬结构丨图源：wiki
目前，他莫昔芬已经成为全球最畅销的乳腺癌药物之一，已应用于临床40多年，显著降低了全球乳腺癌的死亡率，使乳腺癌患者能够更长久、无复发地生活。特别是对于激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌，当前被认为是预后较好的类型，这离不开他莫昔芬在治疗中所取得的卓越成效。它也是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于高危女性乳腺癌预防的药物，可降低乳腺癌风险多达40%，有效减少了乳腺癌的发病率。在目前所有获批的四款乳腺癌预防药物中，他莫昔芬是唯一被美国FDA批准同时用于绝经前女性乳腺癌预防的药物，其他药物适应症均为绝经后用药。同时，他莫昔芬也获批用于乳腺癌辅助治疗，可显著降低术后复发风险[1]。
除了治疗乳腺癌，作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）的先驱，他莫昔芬也为治疗其他疾病（如骨质疏松症、类风湿关节炎）提供了新的药物模板。他莫昔芬还在妇科和生殖医学领域发挥着重要作用。至今，关于他莫昔芬的研究仍在进行中，包括开发其衍生物以提高疗效和减少毒性等。
从失败的避孕药到畅销的乳腺癌药物
虽然现在他莫昔芬在临床已经得到了广泛应用，但它的研发过程却并非一帆风顺。
二战后，婴儿潮引发的人口爆炸成为各国政要聚焦的议题，避孕药的需求十分巨大，许多药物公司都积极投身于避孕药的研发工作。正是在这样的背景下，他莫昔芬于1962年在帝国化学工业公司（ICI，阿斯利康公司的前身）的一个避孕药开发项目中诞生了。该项目由内分泌学专家阿瑟·沃波尔（Arthur Walpole）领导，旨在开发一种能够抗雌激素以抑制女性排卵的药物，从而达到避孕的效果。
多拉·理查森正是项目中的一员，她成功合成了一种名为 ICI 46,474 的化合物，这个化合物正是如今的他莫昔芬。在大鼠实验中，该药物的确显示出了避孕效果，然而在进行临床试验时，这种药物并没有表现出避孕的作用，反而能刺激子宫内膜增生，促进卵巢排卵。这与公司的初衷大相径庭。
多拉·理查森（Dora Richardson，1919-1998）丨图源：参考文献[2]
但作为资深内分泌专家的沃波尔注意到，ICI 46,474与雌激素分子结构有惊人的相似性，因此推测这种化合物可能具有对抗雌激素的潜力，进而在治疗乳腺癌方面发挥作用。在当时，乳腺癌的治疗仍以手术为主，辅以化疗。但随着科学的进步，内分泌治疗逐渐开始崭露头角。早在1896年，英国科学家乔治·比特森（George Beatson）通过切除双侧卵巢以抑制激素分泌的方法，成功治疗了3例乳腺癌复发患者，这标志着乳腺癌内分泌治疗历史上的一个重要里程碑[3]。到了20世纪40年代，雌激素类药物己烯雌酚（Diethylstilbestrol）开始被用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者，尽管存在副作用，但其疗效显著。沃波尔和理查森随即也对ICI 46, 474化合物进行了乳腺癌治疗药物的初步实验，虽然实验效果良好，但公司却过于保守并不愿意继续研发。原因是这种内分泌治疗的方法在当时还算是一种非常小众的疗法，将其开发用于治疗乳腺癌，药物的销量将非常小，公司认为这在商业上并不可行，并不愿意过于冒险。最终ICI 公司决定停止这项研究。
不过，最初合成这种化合物的多拉·理查森和她的上司阿瑟·沃波尔坚信这种药物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，可以拯救无数生命。因此，他们决定继续开展半地下的秘密研究工作。他们利用午休和下午茶时间，在黑暗的地下室房间进行着动物实验。理查森虽然已经被调到其他项目中去了，但她依然抽出时间合成实验所需要的他莫昔芬。经过数月的秘密研究，沃波尔对他莫昔芬的抗癌效果更加确信，并向ICI公司发出了最后通牒：要么正式批准他莫昔芬的研究项目，要么他将辞职。沃波尔是当时生殖内分泌研究领域的权威人物，在ICI公司中的影响力不容小觑，公司领导不得不重新认真考虑这一项目的前景。最终，这个项目部分因为他们的坚持而得以继续，同时沃波尔也推动了另一个项目：将他莫昔芬作为乳腺癌的治疗方法。
研究小组随后进行了他莫昔芬治疗乳腺癌的临床试验，并看到了积极的成果。1973年，他莫昔芬在英国成功上市。他莫昔芬主要被用作晚期乳腺癌的缓解治疗药物，尽管最初市场规模有限，但随后雷格·乔丹（Craig Jordan）的加入为研究带来了新的突破。他不仅从分子机制上阐明了他莫昔芬如何与雌激素受体结合以及这种结合如何抑制乳腺癌细胞生长，还参与并推动了多项关键的临床试验，验证了他莫昔芬在乳腺癌不同阶段治疗中的有效性，从而将他莫昔芬的应用范围扩展至早期乳腺癌的手术、化疗辅助治疗以及乳腺癌的预防。乔丹的研究极大地拓宽了他莫昔芬的应用前景，他也因此被誉为“他莫昔芬之父”。
自此，他莫昔芬从一个小众药物转变为畅销药。理查森和沃波尔的坚持和努力也终于得到了回报。他们不仅为乳腺癌患者带来了新的治疗希望，也为全球乳腺癌防治事业做出了不可磨灭的贡献。
多拉·理查森的消失
在他莫昔芬辉煌的履历中，多拉·理查森一度被遗忘了，她的故事，尘封于公司的档案中。
2000年，一位名叫薇薇安·奎克（Viviane Quirke）的医学史博士后在研究慢性病药物历史时，意外地发现了多拉•理查森（Dora Richardson）这个名字。当时，ICI公司制药业务部门已经与阿斯利康合并，但相关档案资料仍留在ICI公司总部内。她来到这里查阅资料，档案管理员给她了一份题为“The History of Nolvadex”的珍贵文件，足有70页；Nolvadex即他莫昔芬的首个品牌名称。这份文件由理查森在1980年退休之际撰写，详尽地记录了她在研究他莫昔芬时的感受和对未来的希望。这份文件从未公开发表，她仅将其与多年的手写笔记一并转交给了当时公司的档案管理员。遗憾的是，由于在归档过程中的一个文书失误——未能将“Nolvadex的历史”这一关键词包含在内，使得这份文件在过去二十年里一直未被世人所知[4]。甚至理查森还在1988年写过一篇简短的论文介绍技术流程，这篇论文也被封存在公司档案中。如今，随着这些文件重见天日，理查森关于他莫昔芬开发的故事也终于得以被世人所了解。
The History of Nolvadex文件丨图源：lostwomenofscience.org
多拉·理查森1919年出生在伦敦南部温布尔登，她十几岁时去医院看望她临终的祖母，或许是看到化学药物能够治疗癌症的希望，自此立下了成为化学家的志愿。她天资聪颖，又得到家里的支持，得以进入伦敦大学学院（UCL）学习化学。在战乱且女性受到压迫的时代，她仍坚持学习，于1941年毕业；后来又在1958年获得博士学位。彼时，女性化学家在职场上的机会寥若晨星，她历经两年的不懈努力，才终于在ICI谋得一份珍贵的职位，在沃波尔领导下的生育研究部门，从事与激素密切相关的生育调节与癌症治疗药物的研发工作。
理查森确实非同一般。在当时的科研工作中，女性一般只能做一些琐碎的助理工作，但理查森是项目中唯一的女性成员，负责化学合成。这位才华横溢的有机化学家不仅成功合成出了他莫昔芬，还同时分离出其对应的异构体ICI 47,699。她对这两种分子进行了详尽的药理学鉴定，惊人地发现它们具有截然相反的药理作用：他莫昔芬表现出显著的抗雌激素活性，而ICI 47,699则呈现出雌激素样的特性[5]。另外，理查森还进一步揭示了他莫昔芬的两种重要羟基化代谢物——4-羟基他莫昔芬和3,4-二羟基他莫昔芬。在大鼠、小鼠以及乳腺癌肿瘤细胞质的配体结合测定中，这些羟基化代谢物展现出了与雌二醇（即天然雌激素）相当的结合力。这一发现，在当时的科学文献中堪称前所未有，以至于当相关研究成果发表时，理查森博士还被要求重复进行测定，以确保实验结果的准确性并非因稀释误差所致[6]。这两项至关重要的药理学发现，为后续开展体内实验提供了坚实的理论支撑与实验依据。
回顾他莫昔芬的整个发展历程时，我们不难发现理查森不仅擅长运用药物，更具备深远的洞察力与前瞻性的思维。她深思熟虑地考虑到了药物可能的发展方向，以及如何以最佳方式将其应用于临床实践。
理查森是一位极为谦逊与无私的科学家。她并未像其他化学家那样，在研制出新药后积极宣扬、频繁参加各种学术会议并发表演讲。相反，她更乐于默默耕耘、无私奉献，一生在ICI公司尽职尽责。虽然每当收到那些因接受他莫昔芬治疗而成功战胜乳腺癌的病人的感谢信时，她都会像孩子般欢呼雀跃，但她却从未将个人的名利置于首位。再加上在当时的社会环境下，女性科学家往往难以获得与男性科学家同等的待遇与认可，所以即便理查森在他莫昔芬的研发过程中做出了极其重要的贡献，但大家依然将她的名字慢慢地淡忘了，如今我们也仅能从他莫昔芬的专利上看到她的名字。
后记
幸运的是，理查森在生前亲眼见证了他莫昔芬对妇女健康的深远影响，并目睹了ICI公司因他莫昔芬而获得的巨大经济收益。然而，她的上司沃波尔却未能看到自己工作的全貌，他在退休后不久便离世。在沃波尔的家乡，有一条以他的名字命名的“沃波尔路”（Walpole Way），以此来缅怀这位伟大的科学家。
今日的科学成就，往往是集体智慧的结晶。无论是声名显赫的大人物，还是默默奉献的小人物；无论是才华横溢的女性，还是勤奋努力的男性，他们的贡献都应该被公正地记载在历史的档案里。乔丹在其回忆他莫昔芬历史的书中写道：“历史是向前发展的，但却是在回顾中书写的。”[7]或许，他正是站在理查森的肩膀上回望历史，但我们也不应忽视他脚下的坚实土地。
多拉·理查森，这位不应被遗忘的科学家，她以卓越的才华、无私的奉献以及坚韧不拔的精神，为人类的健康事业做出了不可磨灭的贡献。她值得我们每一个人的尊敬与铭记。
参考文献
[1] Tamoxifen and Raloxifene for Lowering Breast Cancer Risk. Retrieved March 22, 2021, from https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/risk-and-prevention/tamoxifen-and-raloxifene-for-breast-cancer-prevention.html
[2] Jordan, V. Craig. "Tamoxifen as the first targeted long-term adjuvant therapy for breast cancer." Endocrine-related cancer 21.3 (2014): R235-R246.
[3] George Thomas Beatson. Lancet.1896. Jul 11;148:104-107.
[4] The Forgotten Developer of Tamoxifen, a Lifesaving Breast Cancer Therapy, Scientific American, https://www.scientificamerican.com/article/the-forgotten-developer-of-tamoxifen-a-lifesaving-breast-cancer-therapy/
[5] Bedford & Richardson 1966 Preparation and Identification of cis and trans Isomers of a substituted triarylethylene. Nature 212 733–734.
[6] Jordan VC, Collins MM, Rowsby L & Prestwich G 1977 A monohydroxylated metabolite of tamoxifen with potent antioestrogenic activity. Journal of Endocrinology 75 305–316.
[7] Maximov, Philipp Y., Russell E. McDaniel, and V. Craig Jordan. Tamoxifen: pioneering medicine in breast cancer. Springer Science & Business Media, 2013.