EGFR 阳性 Ⅳ 期 NSCLC、SCLC 药物治疗推荐更新！｜ASCO 指南速递

肿瘤时间

2024-12-02 20:20

引言

2024 年 11 月份，美国临床肿瘤学会（ASCO）基于最新的循证医学证据及美国食品药品监督管理局（FDA）的药物审批动态，在其官方杂志 Journal of Clinical Oncology 上发布了两则《ASCO 肺癌治疗指南的快速更新推荐》，分别涉及驱动基因阳性 Ⅳ 期肺癌和小细胞肺癌的全身治疗。该两则指南的更新内容包括治疗方案推荐、相应的证据来源，以及针对当前治疗争议热点的补充说明。丁香园肿瘤时间特整理上述指南的更新要点，旨在为读者提供临床诊疗思路。

驱动基因阳性 Ⅳ 期肺癌 ^[1]

一

EGFR 经典突变（19 Del/ 21 L858R）肺癌一线治疗方案更新：

推荐 1.1 奥希替尼（证据质量：中；推荐强度：强）。

推荐 1.1.1 奥希替尼联合铂类双药化疗，或 Amivantamab 联合 Lazertinib（证据质量：中；推荐强度：弱）。

补充说明（qualifying statement）：

尽管奥希替尼是 EGFR 19 Del/ 21 L858R 突变肺癌患者的推荐一线治疗选择，但在制定本指南的过程中，基于现有的临床循证医学证据，专家小组在指南编写的初稿中还提出了其他可选择的潜在方案。此外需要额外指出的是，本指南未明确推荐奥希替尼用于既往接受过靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）辅助治疗的患者。

证据来源：

支持推荐 1.1 和 1.1.1 的数据来源于 III 期 FLAURA2 和 MARIPOSA 研究。

在 III 期 MARIPOSA 试验中，初治的 EGFR 经典突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者被 2:2:1 随机分配至接受 Amivantamab 联合 Lazertinib、奥希替尼单药或 Lazertinib 单药的一线治疗。该试验的主要终点是评估 Amivantamab + Lazertinib 联合治疗组（n=429）vs.奥希替尼单药治疗组（n=429）的无进展生存期（PFS）。结果显示，与奥希替尼单药治疗组相比，Amivantamab + Lazertinib 联合治疗组的中位 PFS 显著延长（23.7 vs. 16.6 个月；HR：0.70；P<0.001），然而其毒性也有所增加，两个治疗组的 ≥ 3 级治疗相关不良事件的发生率分别为 75% 和 43%。亚组分析显示，肿瘤负荷高、中枢神经系统（CNS）转移和/或存在其他风险因素（如特定突变、肝转移）的患者更有可能从这种强化治疗方案（Amivantamab + Lazertinib）中获益。

然而，考虑到对总生存期（OS）和后续治疗选择的影响尚不清楚，同时强化治疗可能带来不容忽视的毒性问题，因此，该方案并不适用于所有患者。

此外，III 期 PALOMA-3 研究的最新成果证实了 Amivantamab 皮下（SC）制剂相较于静脉内（IV）给药在 EGFR 突变阳性 NSCLC 治疗中的非劣效性。

在这项研究中，在接受奥希替尼和化疗期间发生疾病进展的 418 例 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者被 1:1 随机分配至接受 Amivantamab SC 或 IV 治疗，同时，两组患者均接受 Lazertinib 治疗。该研究的主要终点是 Amivantamab 两种制剂之间药代动力学的非劣效性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、PFS、安全性、给药时间和患者满意度。

结果显示，Amivantamab 皮下制剂联合 Lazertinib 治疗在第 1 周期的第 1 天和治疗结束时表现出相较于静脉制剂的药代动力学非劣效性，以两种制剂为基础的联合治疗方案可为患者带来相似的 ORR 和 PFS，同时，皮下制剂显著减少了输注相关反应（13% vs. 66%），缩短了给药时间，并提高了患者满意度。在 Amivantamab 皮下制剂联合 Lazertinib 组中，探索性终点 OS 也有所改善（HR：0.62；P=0.02）。

二

EGFR 经典突变（19 Del/ 21 L858R）肺癌二线治疗方案更新：

推荐 2.2 对于使用奥希替尼或其他 EGFR-TKI 后进展，且不存在 T790M 或其他敏感突变的患者，临床医生可选择铂类为基础的化疗联合或不联合 Amivantamab（证据质量：中；推荐强度：强）。

推荐 2.2.2 EGFR-TKI 治疗后病情进展的患者，不建议使用程序性死亡受体-1/配体 1（PD-1/L1）抑制剂联合或不联合铂类化疗（证据质量：高；推荐强度：强）。

补充说明（qualifying statement）：

对于不适宜使用 Amivantamab 联合化疗方案的肺腺癌患者，选择贝伐珠单抗治疗具有安全性，并且也可以考虑贝伐珠单抗联合化疗的方案。

证据来源：

支持推荐 2.2 和 2.2.2 的数据来源于 III 期 MARIPOSA-2、CheckMate-722和 KEYNOTE-789 研究。

MARIPOSA-2 研究旨在评估 Amivantamab + 化疗（卡铂 + 培美曲塞）联合或不联合 Lazertinib vs.单独化疗在奥希替尼治疗后疾病进展且 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效与安全性。该研究共招募了 657 例患者，这些患者被 2:2:1 随机分配至三组，分别接受 Amivantamab + 化疗 ± Lazertinib 或单独化疗。结果显示，与单独化疗组相比，Amivantamab + 化疗 + Lazertinib 和 Amivantamab + 化疗两个治疗组均达到了 PFS 双重主要终点，其中，Amivantamab + 化疗组的 PFS 为 6.3 个月（HR：0.48），而 Amivantamab + 化疗 + Lazertinib 组的 PFS 为 8.3 个月（HR：0.44），均较单独化疗组的 4.2 个月显著延长。同时，与单独化疗组相比，Amivantamab + 化疗 + Lazertinib 和 Amivantamab + 化疗两个治疗组的 ORR 更高，分别为 64% 和 63%，而单独化疗组为 36%。目前因随访时间不足，OS 数据尚未成熟。在不良事件（AE）方面，Amivantamab + 化疗 + Lazertinib 方案的血液学毒性较高，因此需要对治疗方案进行调整，如在卡铂治疗完成后开始使用 Lazertinib。研究者在以 Amivantamab 为基础的治疗方案中还观察到与靶向 EGFR 和 MET 治疗相关的预期 AE。

尽管四联方案（Amivantamab + 卡铂 + 培美曲塞 + Lazertinib）的风险-获益情况需要更长时间的随访加以全面评估，但基于现有的循证医学证据， Amivantamab + 化疗 ± Lazertinib 为奥希替尼一线治疗后进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者提供了一种比双药化疗（单独化疗）更为有效的潜在治疗选择。值得注意的是，与单独化疗相比，联合治疗方案中 Amivantamab 相关的安全性信号提示，在使用该类方案时应注重个体化治疗策略的选择。

III 期 CheckMate-722 研究将 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变、转移性 NSCLC 患者随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组。该研究的主要终点是 PFS，次要终点则包括 OS、ORR 和缓解持续时间（DOR）。该研究共入组 294 例患者。经过中位 38.1 个月的随访，结果显示，在化疗中加入纳武利尤单抗并未能显著改善患者的 PFS（5.6 vs. 5.4个月；HR：0.75，95% CI：0.56-1.00；P=0.0528）和 OS（19.4 vs. 15.9个月；HR：0.82，95% CI：0.61-1.10）。

与之类似，KEYNOTE-789 研究入组了 EGFR-TKI 治疗后病情进展的患者，并将入组患者随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组或安慰剂联合化疗组。该研究设定了双重主要终点，即 PFS 和 OS，次要终点则包括 ORR 和 DOR。研究共入组 492 例患者。经过中位 42 个月的随访，结果显示，两组之间的 PFS（5.6 vs. 5.5个月；HR：0.80，95% CI：0.65-0.97；P=0.0122）和 OS（15.9 vs. 14.7个月；HR：0.84，95% CI：0.69-1.02；P=0.0362）均无显著差异。

小细胞肺癌的全身治疗 ^[2]

一

局限期小细胞肺癌的推荐内容更新：

推荐 2.4 若没有免疫治疗禁忌证，已完成同步放化疗且无疾病进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者建议接受 2 年的度伐利尤单抗巩固免疫治疗（证据质量：中；推荐强度：强）。

推荐 5.3.1 接受同步或序贯放化疗、ECOG PS 3-4 分的 LS-SCLC 患者，若没有免疫治疗禁忌证且 PS 评分有所改善，可以给予最多 2 年的度伐利尤单抗巩固免疫治疗（证据质量：低；推荐强度：附条件）。

证据来源：

支持推荐 2.4 和 5.3.1 的数据来源于 III 期 ADRIATIC 研究。

ADRIATIC 是一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照的国际性研究，旨在探索 LS-SCLC 患者在同步放化疗后接受巩固免疫治疗的疗效与安全性。入组患者均为未经治疗的 I-III 期（LS）SCLC 患者，ECOG 体能状态评分为 0-1，且在完成同步放化疗后无疾病进展，研究允许在随机分组前进行预防性颅脑放疗。试验包含三组：度伐利尤单抗（1500 mg）+ 安慰剂组、度伐利尤单抗（1500 mg）+ Tremelimumab（75mg）组和安慰剂组，每个治疗组给药频率均为每 4 周一次，持续 4 个周期，之后是每 4 周一次度伐利尤单抗或安慰剂维持治疗，最长持续 2 年。

目前公布的数据仅涉及度伐利尤单抗 + 安慰剂组 vs. 安慰剂组的 OS 和 PFS 主要终点分析。在 730 例入组患者中，264 例接受了度伐利尤单抗 + 安慰剂治疗，另有 266 例仅接受安慰剂治疗。OS 的中位随访时间为 37.2 个月，PFS 的中位随访时间为 27.6 个月。

度伐利尤单抗 + 安慰剂组 vs. 安慰剂组的中位 OS 为 55.9 vs. 33.4 个月（HR：0.73，98.3% CI：0.54-0.98；P=0.01），两个治疗组的 24 个月和 36 个月的 OS 率分别为 68% vs.58.5% 和 56.5% vs.47.6%。度伐利尤单抗 + 安慰剂组 vs. 安慰剂组的中位 PFS 为 16.6 vs. 9.2 个月（HR：0.76，97.2%CI：0.59-0.98；P=0.02），两个治疗组的 18 个月和 24 个月的 PFS 率分别为 48.8% vs. 36.1% 和 46.2% vs. 34.2%。在预设的亚组中，研究者也观察到了类似的 OS 和 PFS 获益。

度伐利尤单抗 + 安慰剂组 vs. 安慰剂组的 3-4 级 AE 发生率分别为 24.4% vs. 24.2%。度伐利尤单抗 + 安慰剂组中，3-4 级治疗相关 AE 发生率为 8.8%，而安慰剂组为 6%。度伐利尤单抗 + 安慰剂组因 AE 导致的停药和死亡事件发生率较高，两个治疗组分别为 16.4% vs. 10.6% 和 2.7% vs. 1.9%。此外，度伐利尤单抗 + 安慰剂组中免疫相关 AE 发生率为 32.1%，而安慰剂组为 10.2%。与安慰剂组相比，度伐利尤单抗 + 安慰剂组中任何级别（38.2% vs. 30.2%）和 3-4 级的肺炎发生率（3.1% vs. 2.6%）均更为常见。

证据补充说明：

LS-SCLC 患者的治疗目的为实现疾病的治愈。近期关于同步放化疗的研究报告指出，采用每日一次或每日两次放疗方案的患者，其 2 年和 5 年的 OS 率分别为 51%-58% 和 29%-34%。最近公布的 ADRIATIC 试验数据与先前单独放化疗试验中观察到的 2 年 OS 率（58.5%）相近，并且该试验表明，联合使用度伐利尤单抗可以将 2 年 OS 率显著提高约 10%。因此，深入探索并识别能从免疫治疗中获益的 SCLC 患者亚群至关重要。

尽管免疫治疗在 LS-SCLC 的 NRG-LU005、KEYLYNK-013、ACHILES 和 ADRIATIC 等研究的长期 OS 随访结果尚未明确，但在放化疗后增加度伐利尤单抗作为巩固治疗已逐渐成为 LS-SCLC 患者的新治疗标准。

二

复发性小细胞肺癌的推荐内容更新：

推荐 4.1 对于化疗间隔少于 90 天的复发性小细胞肺癌患者，建议首选的单药、全身性治疗药物包括拓扑替康、lurbinectedin或tarlatamab（证据质量：中；推荐强度：强烈）。

建议 4.2 对于化疗间隔大于 90 天的复发性小细胞肺癌患者，可以给予铂类方案或单药化疗（首选药物包括拓扑替康、lurbinectedin或tarlatamab）（证据质量：中；推荐强度：强）。

补充说明（qualifying statement）：

考虑到多药化疗的风险与获益之间的平衡问题，与多药联合化疗相比，本指南更加推荐单药化疗。

证据来源：

支持推荐 2.4 和 5.3.1 的数据来源于 II 期 DeLLphi-301 临床试验结果。

2024 年 5 月，FDA 基于 II 期 DeLLphi-301 临床试验的结果，正式批准 tarlatamab 用于复发性 SCLC 的治疗。Tarlatamab 是一种创新性双特异性 T 细胞衔接蛋白（BiTE），能够同时靶向 DLL3 和 CD3，进而激发免疫介导的 SCLC 细胞杀伤效应。

II 期 DeLLphi-301 试验纳入了在既往至少两种全身性治疗方案后出现疾病进展的 SCLC 患者，其中必须包含一种铂类化疗方案，73% 的入组患者既往接受过免疫治疗。入组患者要求 ECOG 评分为 0-1，无症状、既往经治且脑转移病灶稳定的患者。排除标准包括间质性肺病、活动性肺炎、输液反应史、严重的免疫相关AE或由于先前免疫治疗引发的 ≥ 2 级肺炎。

尽管 DeLLphi-301 试验对比了两种剂量的tarlatamab（10 mg，q14d 和100 mg，q14d），但本文主要关注 FDA 获批的推荐剂量（10 mg，n=100）所覆盖的患者群体。该患者人群的 ORR 达到 40%，中位 DOR 为 9.7 个月。具体而言，铂敏感型患者的 ORR 为 31%，而铂类耐药型患者的 ORR 则高达 52%。中位 PFS 为 4.9 个月，9 个月的 PFS 率和 OS 率分别为 28% 和 68%。

安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为 51%，其中 30% 的患者为 1 级，20% 为 2 级，1%为 3 级。CRS 的主要症状包括发热（97%）、低血压（20%）和缺氧（17%），中位起病时间为 13 小时，中位持续时间为 4 天。值得注意的是，几乎所有的 CRS 事件均发生在首个治疗周期内。此外，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率为 81%，均为 1 级或 2 级，中位起病时间为 5 天，且主要发生在首个治疗周期。

证据补充说明：

Tarlatamab、拓扑替康和 lurbinectedin 是当前 FDA 批准仅有的单药治疗复发性SCLC 患者的药物。其他药物如紫杉醇、替莫唑胺等在样本量较小的 II 期临床试验中也已显示出一定的活性。

然而，通过交叉试验比较发现，lurbinectedin 和 tarlatamab 相较于拓扑替康或其他药物的疗效更佳，tarlatamab 治疗患者的 DOR 超过 9 个月，这一数据明显长于其他药物的数据。尽管如此，目前尚无直接比较这些药物之间疗效的数据，因此无法确定在复发性 SCLC 的治疗中应如何对这些药物进行排序或选择。为了解决上述问题，一项评估 tarlatamab vs.标准化疗治疗复发性 SCLC 患者的 DeLLphi-304 试验正在进行中。

Tarlatamab 具有引发 CRS 和 ICANS 这两种独特的免疫介导毒性的风险。因此，本指南推荐在首个治疗周期的前两剂（即第 1 天和第 8 天）给药后的 24 小时内，对患者进行住院监测以确保其安全性。在 10 mg 剂量的 tarlatamab 治疗期间，有 26% 的患者经历了 ≥ 3 级的治疗相关 AE，但其中仅有 1% 的患者发生了 ≥ 3 级的 CRS，而 ICANS 的发生率则为 0%。

基于上述数据，tarlatamab 推荐治疗方案如下：在第 1 周期的第 1 天，通过静脉注射给予初始剂量 1 mg；随后在第 1 周期的第 8 天和第 15 天，分别静脉注射 10 mg；之后，每 2 周进行一次静脉注射，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。此方案旨在平衡疗效与安全性，确保患者能够完成治疗，获得相应疗效的同时减少不良反应。

参考文献

[1] Bazhenova L, Ismaila N, Abu Rous F, Alluri K, Freeman-Daily J, Halmos B, Malhotra N, Marrone KA, Puri S, Qin A, Leighl NB. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2024.2. J Clin Oncol. 2024 Nov 12:JCO2402133. doi: 10.1200/JCO-24-02133. Epub ahead of print. PMID: 39531596.

整理：毛阳；编辑：Bree

题图：图虫创意