抢救感染性休克，糖皮质激素为何要首选氢化可的松？

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呼吸时间

2024-12-02 20:00

近十年来，脓毒症和脓毒性休克（感染性休克）的发病率及死亡率持续上升，其死亡率已分别超过 20% 及 50%[1]。合理的使用糖皮质激素 (GCs)，可调节免疫反应和减少炎症因子的产生，改善血管对血管活性药物的反应能力，从而逆转休克，降低病死率 [2]。

目前，国内外指南 [3-4]推荐：对于脓毒性休克患者，在经过充分的液体复苏及血管活性药物治疗后如果血流动力学仍不稳定，建议静脉使用氢化可的松。临床常用的糖皮质激素种类众多，为何首选氢化可的松？让我们一起来看看吧！

糖皮质激素治疗脓毒性休克的作用机制



2008 年美国重症医学会（SCCM）[5]就提出了危重症相关性皮质醇功能不全（CIRCI）的概念，其病理特点为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍、皮质醇代谢改变及组织皮质醇抵抗，可导致强烈及持久的促炎症反应。研究发现，脓毒性休克患者 CIRCI 患病率可高达 40%，超炎症状态可造成患者对补液和血管活性药物反应不佳的顽固性低血压 [6]。因此，外源性皮质激素的补充可缓解皮质醇相对不足的问题，抑制炎性细胞的合成，逆转休克。

临床常用糖皮质激素的药理特性




表 1 氢化可的松、甲泼尼龙及地塞米松的药理特性
图片注：表中糖代谢、盐代谢比值均以氢化可的松作为 1 计；等效剂量以氢化可的松作为标准计
氢化可的松 (皮质醇) 为人体内天然的 GCs, 由肾上腺皮质束状带合成及分泌, 作用时间短、起效快，对 HPA 轴影响较小，是最符合人体生理性的 GCs，适用于生理性替代治疗；地塞米松作为长效的 GCs，抗炎作用强，但对 HPA 轴抑制作用明显, 不利于肾上腺功能恢复，故不推荐用于 CIRCI 患者 [6]。

为何首选氢化可的松？




1. 有效性研究

20 世纪 70～80 年代，大剂量糖皮质激素 (甲泼尼龙 30 mg/kg 或地塞米松 3～6 mg/kg) 因抗炎作用强劲，曾广泛应用于脓毒性休克患者。但 1984 年，Sprung 等 [7]的研究显示，给予感染性休克患者 3 mg/kg 地塞米松或 30 mg/kg 甲泼尼龙治疗，治疗组和对照组在 24 h 后逆转血压及病死率方面无明显差异；此外，1987 年发表在《新英格兰医学杂志》的一项多中心随机研究显示，与安慰剂组相比，甲泼尼龙组在逆转休克方面没有发现显著差异，但 14 天的病死率明显升高 [8]。至此，大剂量糖皮质激素治疗方案逐渐被否定。

随后，对于小剂量氢化可的松的研究开始受到临床关注。在 2002 年，Annane 等 [9]多中心研究发现，治疗组静注小剂量氢化可的松，可降低 28 天病死率和对血管活性药物的依赖性；2018 年的 APROCCHSS 研究（纳入 1241 例患者的多中心、双盲、随机对照试验）显示，氢化可的松联合氟氢可的松组可降低脓毒性休克患者 90 天的病死率（43.0% vs 49.1%, P = 0.03），且其不需要使用血管加压药的天数和无器官功能衰竭天数均显著高于安慰剂组 [10]；另一项 ADRENAL 研究发现，氢化可的松组患者的休克持续时间、机械通气时间及 ICU 滞留时间中位数（IQR）更短，需要输血的发生率更低 [11]。

2. 安全性研究

糖皮质激素用于脓毒性休克患者相关的不良反应包括：继发感染；高钠血症；高血糖；消化道出血；神经肌肉无力等。

Cronin 等 [12]进行的大剂量糖皮质激素治疗感染性休克的 meta 分析显示，大剂量糖皮质激素可能增加病死率 [相对危险度 (RR)= 1.13]、二重感染率 (RR = 1.70) 以及消化道出血发生率 (RR = 1.17)；而 Dipayan[2]对 46 项 RCT 进行系统回顾及荟萃分析，结果表明小剂量氢化可的松可降低患者住院/长期死亡率（RR 0.94），但可能会增加神经肌肉无力（RR 1.21），高钠血症（RR 1.64）和高血糖（RR 1.13）的发生，对胃肠道出血 、继发感染、心肌梗死和中风的影响尚不确定。

故基于临床有效性及安全性考虑，2024 年 SCCM 更新的关于 CIRCI 指南认为，脓毒性休克患者使用糖皮质激素利大于弊，并推荐脓毒性休克患者使用小剂量氢化可的松辅助治疗。

氢化可的松的用法用量及注意事项



1. 用法用量：

目前，糖皮质激素治疗脓毒性休克的最佳剂量和持续时间仍是持续研究的领域，通常不建议使用大剂量/短疗程（＞ 400 mg/d 氢化可的松当量，疗程 ＜ 3 d）。

2021 年指南 [3]推荐，对于成人脓毒性休克并需要持续血管升压药治疗的患者，建议静脉注射氢化可的松，剂量为 200 mg/d，每 6 h 静脉注射 50 mg 或连续输注；推荐开始使用去甲肾上腺素或肾上腺素 ≥ 0.25 μg/(kg·min) 后至少 4 h 应用。

而 2024 年关于 CIRCI 指南 [2]认为，无论血管活性药物剂量大小，糖皮质激素对于需要使用血管活性药物的脓毒性休克患者均有益处。指南中附表 4 给出常见的治疗方案为：静脉注射氢化可的松，剂量为 200 mg/d，每 6 h 静脉注射 50 mg 或连续输注（可同时 ± 氟氢可的松 50 μg/d 肠内给药），持续 7 天或直到转出 ICU。

2. 注意事项

（1）目前国内氢化可的松注射剂有 3 种，分别为氢化可的松注射液、醋酸氢化可松注射液、注射用氢化可的松琥珀酸钠。由于氢化可的松注射液辅料中含有 50% 乙醇，故禁用于对乙醇过敏患者，且静脉滴注时须充分稀释至 0.2 mg/mL , 需用大剂量时应改用不含乙醇的注射用氢化可的松琥珀酸钠；醋酸氢化可的松注射液属于混悬液，含有增溶剂聚山梨酯 80 及防腐剂硫柳汞等，仅限于肌内注射，且日剂量不超过 40 mg[13]。

（2）氢化可的松注射液中含有乙醇，应避免与甲硝唑、头孢哌酮、头孢曲松等可抑制乙醛脱氢酶活性的药物联用，以免引起双硫仑反应 (如出现潮红、皮疹、胸闷、气短、恶心、呕吐、呼吸困难、血压下降等)。

（3）用药期间须密切监测血压、血糖、血钠及血钾等指标，观察有无消化道出血、神经肌肉无力、中风、心肌梗死、继发性感染等症状，如出现不良反应，及时采取相应的处理措施。


本文审核：南方医科大学第三附属医院  副主任药师 邓艳辉

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参考文献：
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[2]Dipayan C,Andrea MN, Bram R, et al. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis,Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia.Crit Care Med. 2024 May 1;52(5):833-836.doi: 10.1097/CCM. 0000000000006171.
[3]Evans L,Rhodes A,Alhazzani W, et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181-1247.
[4] 中国医师协会急诊医师分会. 中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[J]. 临床急诊杂志，2018.19(9):567-588.
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[6]Fredrick FC,Anish Kumar RM,Bhupinder S,et al.Critical illness-related corticosteroid insufficiency: latest pathophysiology and management guidelines［J］.Acute and Critical Care 2024 August 39(3):331-340.
[7]Sprung CL,Caralis PA,Marcial EH et al. The effect of high-dose corticosteroids inSorungpatients with septic shock Ul.N EnglJ Med , 1984,311:1137-1143
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