疫苗接种后产生的不良反应是人们对疫苗犹豫的主要原因之一[1]。近年来，过敏性疾病发病率不断增加，这促使人们更加关注疫苗可能引起的过敏反应，并对每种疫苗成分都保持谨慎态度。
美国CDC和FDA联合建立的疫苗不良事件报告系统（VAERS）显示，每年报告的疫苗不良反应约为3万例[2]。疫苗过敏反应的发生率为 1/100万剂~1/5万剂[3]，最严重的过敏性休克则非常罕见，发生率仅为1/10万剂~1/100万剂。其中最常见的疫苗相关超敏反应是荨麻疹，发病率从狂犬病疫苗的0.3%到白百破疫苗的3.9例/万剂不等。如果同一次接种多种疫苗[4]，或者受试者有持续性哮喘等特应性疾病，过敏性休克的风险则可能更高。
那么，疫苗成分中，可能引起过敏反应的物质有哪些？如何预防？
2024年8月26日发表在Pediatric Allergy and Immunology期刊上的一篇名为“Vaccines and allergy: Back to the right places”的综述，为大家汇总了近些年疫苗与过敏反应的相关成果，明确了疫苗中可能引起过敏反应的成分，并给出了预防策略，旨在为特定疫苗的过敏反应和过敏症儿童的疫苗接种提供实用指南。
根据过敏反应的严重程度，疫苗过敏反应可分为轻度（如鼻出血、结膜炎、瘙痒和注射部位肿胀）、中度（如荨麻疹和支气管收缩）和重度（如支气管痉挛，需要急救和过敏性休克）。一般来说，药物的严重过敏反应主要是由活性物质引起的，而疫苗的超敏反应很少是由疫苗抗原引起的，更多的是由其他疫苗成分引起的。
明胶
常作为稳定剂，应用在麻腮风（MMR）、水痘、带状疱疹、流感、狂犬病、黄热病和伤寒等多种疫苗中。一项回顾性研究显示，在接种麻腮风疫苗后出现过敏性休克的受试者中，有27%的人血清中含有抗明胶IgE，而在没有任何不良反应的受试者血清中则没有检测到该物质[5]。因此，有文献报道，在接种含明胶成分的疫苗前，需要对有明胶过敏史、经皮肤试验或明胶特异性IgE阳性的人进行检测，如果皮试结果为阴性，则可以接种疫苗，但需要在注射后观察患者至少30分钟；如果检测结果为阳性，则建议在医学观察下分次接种疫苗，除非有不含明胶的疫苗可供选择。
卵清蛋白
卵清蛋白是麻腮风疫苗、流感疫苗以及某些黄热病和狂犬病疫苗中含有的一种鸡蛋蛋白，这些疫苗是在鸡胚成纤维细胞或鸡胚蛋中培养。根据免疫实践咨询委员会（ACIP）的指南，任何适合儿童年龄的流感疫苗均可用于轻度鸡蛋过敏的儿童，而重度鸡蛋过敏者则需要在医疗监督下接种[6]。
值得注意的是，意大利国家卫生研究所关于疫苗接种禁忌症的指南和澳大利亚临床免疫学和过敏学会（ASCIA）的指南均指出，MMR、MMR-V疫苗和流感疫苗对鸡蛋过敏者来说是安全的，且无需采取“特殊预防措施[7,8]。但建议在接种黄热病疫苗前进行变态反应评估，这些疫苗可能含有更高含量的鸡蛋蛋白。然而，即使在有鸡蛋蛋白过敏史的儿童中，接种黄热病疫苗后也未报告严重不良事件[9,10]。
牛奶蛋白
酪蛋白是牛奶中的一种蛋白质，在百白破疫苗中仅有微量存在（毫微克），而该疫苗生产过程中使用的培养基中所含有的氨基酸，是从酪蛋白中提取[11]。因此，牛奶过敏并不构成接种白百破疫苗的禁忌症，接种白百破疫苗无需采取特别的预防措施[12]。相反，有报道称，对牛奶过敏（CMA）的儿童在接种含α-半乳糖白蛋白的MMR疫苗后出现超敏反应的概率高于正常人群[13]。因此，应建议已知患有CMA的患者在接种含牛奶蛋白的MMR疫苗时采取额外的预防措施，即在有条件的情况下接种不含牛奶蛋白的疫苗，延长接种后的观察时间或转诊至过敏专科医生。
酵母蛋白
乙型肝炎疫苗、HPV疫苗、肺炎疫苗和伤寒疫苗中都含有酵母蛋白。对于有面包酵母或酿酒酵母反应史、SPT或抗酿酒酵母血清IgE阳性的人，建议在接种含酵母的疫苗前进行皮试[14]。
乳胶
疫苗包装中含有乳胶。疫苗瓶塞和注射器活塞可由天然橡胶 (DNR) 乳胶或合成橡胶制成。天然橡胶会使敏感受试者在接种过程中因污染液体疫苗增加过敏反应的潜在风险。欧盟和美国CDC都提供了包装中含有乳胶的疫苗清单。VAERS 和文献数据都报告了含有天然橡胶的疫苗可能引起的过敏反应、过敏性休克，尽管这种情况非常罕见。在意大利，流感疫苗不含乳胶，对于有乳胶过敏史的病人，建议使用不含橡胶塞的疫苗瓶[12]。另一方面，如果现有疫苗装在柱塞上带有橡胶的预灌封注射器中，则可以在注射疫苗后观察患者至少 30分钟[14]。
右旋糖酐
在培养基中用作营养剂或稳定剂。事实证明，有些麻腮风疫苗中含有的这种分子会引起过敏反应，包括由患者的抗右旋糖酐IgG引发的过敏性休克[15]。上述疫苗曾在意大利和巴西使用，现已退出市场，但其他类型的疫苗（如轮状病毒减毒活疫苗）中仍零星含有葡聚糖。
抗生素
庆大霉素、卡那霉素、新霉素、多粘菌素B、链霉素和四环素在一些疫苗中仅微量存在。到目前为止，已经报道了三起事件抗生素引起的过敏反应：
（1）接种MMR疫苗后新霉素引起的过敏反应，
（2）接种狂犬病疫苗后卡那霉素引起的过敏反应，
（3）使用含有微量多粘菌素B的眼药水后发生的过敏反应，这种眼药水也微量存在于DTP疫苗和其他疫苗中[16]。
除了这些偶发病例之外，疫苗中微量抗生素与过敏反应之间的相关性尚未得到充分证实，因此，对于有已知对这些抗菌剂过敏史的患者，在接种特定疫苗之前，必须咨询过敏症专家。这些分子还可能引起接触性皮炎，但这并不构成注射含有这些分子的疫苗的禁忌症[17]。
防腐剂
硫柳汞和2-苯氧基乙醇是疫苗生产中常用的防腐剂。由于硫柳汞分子中的汞存在潜在的毒性风险，因此在儿童使用的疫苗中已大幅减少硫柳汞的使用。在美国，所有用于6岁以下儿童的疫苗都不含硫柳汞，在欧洲只有多剂量疫苗中才含有硫柳汞[18]。这种防腐剂与接触性皮炎等迟发性超敏反应有关。然而，由于肌肉注射硫柳汞后局部反应并不常见，即使是对硫柳汞过敏的人，注射含硫柳汞的疫苗也没有禁忌症[19]。2-苯氧基乙醇与速发型超敏反应无关，被认为是耐受性最好的防腐剂之一。
佐剂
氢氧化铝和磷酸铝是疫苗中最常用的佐剂，可增加疫苗的免疫原性。文献数据显示，这些佐剂与疫苗注射部位的接触性皮炎、结节或小荨麻疹性肉芽肿等迟发性超敏反应有关[20-22]。此外，角鲨烯类佐剂也是疫苗中常用的佐剂，如AS03、MF59和AF03。据报道，加拿大在接种含有AS03的H1N1流感疫苗后过敏性休克病例有所增加，而一项文献综述显示，欧洲在接种含有MF59佐剂的流感疫苗后未出现过敏反应。健康人体内的抗角鲨烯抗体滴度也很低；不过，在接种仅适用于成人的含角鲨烯疫苗后，这些抗体的存在和滴度都不会增加，因此免疫原性似乎很差。
乳化剂
PEG 2000是COVID-19 mRNA疫苗（BNT162B2和Moderna）中的一种乳化剂。这种分子及其衍生物可用于溶解疫苗中的药剂，也可用于药品、化妆品和食品等家用产品中。PEG 2000是在注射上述COVID-19疫苗后发生IgE介导的过敏反应的主要原因。这些反应在已经过敏的受试者身上更易发，因为含有PEG2000的疫苗会诱发受试者抗PEG抗体。对于已知对PEG过敏的人，禁用含PEG的COVID-19疫苗。
灭活剂
在疫苗生产过程中，β-丙内酯（BPL）和甲醛被用来灭活病毒。狂犬病人二倍体细胞疫苗（HDCV）中所含的BPL可导致6%的人在接种疫苗加强针后的第2~21天出现复合免疫反应。目前，中国使用的两种COVID-19疫苗（BBIBP-CorV和CoronaVac）都含有BPL。乙肝疫苗和流感疫苗中含有的甲醛反而会导致接触性皮炎。
研究人员分析了1990~2016年间疫苗不良事件报告系统（VAERS）报告的过敏性反应，发现在VAERS收到的近50万份报告中，只有828份根据医生诊断或布莱顿合作案例标准被归类为过敏性反应[23]。同时，将大多数疫苗相关的过敏性反应汇总（表1）[24-39]。
表1. 大多数现有疫苗的过敏性休克发生率
过敏性鼻炎（AR）
全球约25%的儿童患有过敏性鼻炎，且多见于对尘螨或花粉过敏的儿童[40]。已有报道指出，在极少数过敏性患者中，将接种SARS-CoV-2疫苗后会出现鼻炎视作为不良事件[41]。但与预防感染的保护效益相比，诱发鼻炎加重的潜在风险并不构成疫苗接种的禁忌症。因此，当前指南建议对AR患者进行标准疫苗接种。
哮喘
全球超过2.6亿人受到哮喘困扰[42]，而病毒感染正是诱发儿童和青少年哮喘喘息和恶化的主要原因之一，也是造成哮喘相关住院的一个重要因素。研究显示，接种减毒活流感疫苗（LAIV）疫苗的患者比接种灭活流感疫苗（IIV）的患者出现喘息的风险更高。因此，ACIP指南指出，在过去一年内患有哮喘或喘息病史的儿童在2至4岁时，不应接种四价减毒活流感疫苗（LAIV4），而5岁及以上儿童则应谨慎接种[43]。然而，最近的研究表明，LAIV接种对中度至重度哮喘儿童的哮喘控制没有显著影响。
根据2018年发布的意大利国家卫生研究所关于疫苗接种禁忌症的指南[7]，在哮喘没有被有效控制之前，应推迟为哮喘控制不佳的儿童接种疫苗，而有严重且持续哮喘的患者需要在受保护的环境中接种疫苗。与流感疫苗类似，哮喘控制不佳或未被控制的儿童和成人在SARS-CoV-2感染期间罹患重症疾病和并发症的风险更高。因此，建议哮喘患儿接种COVID-19疫苗。然而，如果哮喘未得到控制，则应推迟接种疫苗。对于严重且持续的哮喘患者，尽管接受了最佳治疗但仍无法实现控制，他们需要在受保护的环境中接种疫苗，并在接种后观察1小时[44]。
特应性皮炎和接触性皮炎
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，影响全球约20%的幼儿[45]。根据意大利国家卫生研究所关于疫苗接种禁忌症的指南[7]，特应性皮炎患儿应遵循标准的疫苗接种时间表。目前仍存在争议的是，某些减毒活疫苗的接种是否会引发特应性皮炎复发或并发症，如湿疹等[46]，以及某些患者是否会对某些疫苗中含有的物质（如氨基糖苷类、铝盐和苯氧乙醇）产生迟发性超敏反应（注射部位出现皮炎和结节）[20-22]。此外，建议在病情发作期间避免接种减毒活疫苗，并尽可能推迟到无治疗期进行接种。在局部免疫抑制治疗期间，应避免在疫苗接种部位涂抹药物。
荨麻疹/血管性水肿
慢性荨麻疹（CU）是一种由肥大细胞介导的慢性皮肤病，全球患病率为1%。但荨麻疹并不是疫苗接种的禁忌症[7]，荨麻疹患者应遵循常规的疫苗接种时间表。最近，Zhu CK等人报告称，接种辉瑞mRNA疫苗BNT162b2的儿童荨麻疹超敏反应和发作风险较低，证实了该疫苗在荨麻疹患儿中的安全性[47]。
食物过敏
食物过敏产生的临床负担极为重要，而大多数疫苗研究都集中在鸡蛋、牛奶和明胶过敏的个体上[25]。由于一些常用疫苗在制造过程中不可避免含有少量残留的卵清蛋白，因此历史上一直认为鸡蛋过敏患者在接种某些疫苗后发生超敏反应和过敏性休克的风险较高[14]。目前关于鸡蛋过敏患者接种减毒活疫苗安全性的数据主要源于流感和MMR疫苗接种的研究[25]。
但大量临床试验和注册数据表明，鸡蛋过敏个体与一般人群之间与疫苗相关的过敏性反应发生率没有差异[48]。因此，大多数国际机构重新评估了他们对鸡蛋过敏患者接种流感疫苗的建议，目前无需采取特殊预防措施。
最近的一项Cochrane综述也表示，鸡蛋过敏患者接种MMR疫苗后过敏性反应风险并不会增加的[49]。但是，在接种黄热病疫苗时，鸡蛋过敏患者应在接种前进行疫苗特异性皮肤点刺试验（SPT）。SPT阴性的患者可以按标准剂量接种疫苗，并观察至少30分钟，而SPT阳性的患者则应分剂量接种疫苗[50]。一些DTaP疫苗中可能含有微量的牛奶蛋白（少量牛酪蛋白）作为稳定剂，但之前报告的少数牛奶过敏患者在接种这些疫苗后出现过敏性反应的情况并未得到证实。因此，牛奶过敏患者接种DTaP疫苗没有禁忌症，且接种后无需观察[25]。但是，MMR-V和DTaP疫苗中含有稳定剂明胶，且已有报道少数对明胶过敏的患者在接种疫苗后出现过敏性反应[14]。对明胶有过敏史的患者应提醒临床医生注意疫苗相关过敏性反应的风险，并应使用不含明胶的疫苗[51]。如果无法接种不含明胶的疫苗，患者应在接种前进行疫苗特异性SPT，并在单剂量接种后（对于SPT阴性患者）或分剂量接种后（对于SPT阳性患者）进行观察。
其实，大多数患者尽管对牛奶、硫柳汞、新霉素和乳胶等化合物过敏，但是在接种含有这些成分的疫苗时并未出现不良反应。这可能是因为过敏原含量较低，不足以引起过敏反应。
因此，对赋形剂过敏的患者在接种含有赋形剂的疫苗之前，不需要进行疫苗或赋形剂的皮肤试验，疫苗可以常规接种。鸡蛋过敏者也不需要进行鸡蛋过敏筛查，也无需在特殊预防措施进行接种[12]。但鸡蛋过敏儿童接种黄热病疫苗时，建议进行疫苗点刺试验。
明胶是最常见的引起过敏反应的疫苗成分。在接种含明胶成分的疫苗之前，应调查接种者之前是否有明胶过敏史。但需要注意的是，对含明胶成分的疫苗有过敏史的人群，即使能够耐受明胶摄入，也不能完全排除对该成分的过敏。虽然消化过程可能会将蛋白质转化为致敏性较低的肽，不会引起过敏反应，但如果怀疑对明胶过敏，则应检测牛和猪明胶的IgE抗体。此外，应使用明胶提取物或全效疫苗进行皮肤点刺试验。结果为阴性，则应使用稀释比例为1:100的疫苗进行皮内皮肤试验；如果结果为阴性，则可在受保护的环境中观察下接种疫苗。如果点刺试验结果为阳性且需要接种疫苗，则可在准备处理即时反应的情况下按分级剂量接种（见上文）。
那么，接种疫苗后出现疑似或确诊超敏反应的患者，又该如何进行疫苗再接种？
在非即时性局部反应、接触性皮炎或皮下结节的情况下，可采用斑贴试验评估对防腐剂、铝或抗生素的IV型超敏反应，这可能有助于选择替代疫苗[12]。如果患者有对疫苗疑似即时性过敏反应史，建议对风险成分（即明胶和乳胶）进行特异性IgE检测[12,20]。否则，应使用疫苗进行皮肤测试，以进一步了解致敏情况。
皮肤点刺试验（SPT）的初步步骤应使用未稀释的疫苗，如果结果为阴性，则应在1:100和1:10稀释度下进行皮内试验（0.02 mL），尚未对疫苗皮肤试验对疫苗及其成分的敏感性和特异性进行全面评估。在1:10和1:100稀释度下均观察到假阳性反应的情况[50]。因此，应将阳性反应视为提示性而非决定性，并需要进一步研究。相反，阴性皮肤试验结果对再接种后过敏反应具有极高的阴性预测价值[51,52]。
仅在绝对必要时才应再接种。临床医生应根据免疫保护的血清学数据和目标疾病的风险水平进行风险-效益分析。尽量选择无过敏原疫苗或低过敏原含量的疫苗来避免过敏原[12]。但若疫苗必须接种，则应在观察下使用分级脱敏方案（如上文所述）给予疑似疫苗或含有疑似成分的替代疫苗。
可根据一般建议进行疫苗接种。一些作者建议考虑分剂量接种疫苗（最初接种10%，如果未发生过敏反应，则在30分钟后接种90%）。在接触抗原后数小时或数天内出现的反应被归类为疫苗延迟反应。这些反应中的大多数是有限的，并且不构成对给予相同疫苗未来剂量的禁忌症。
尽管缺乏足够的信息常被认为是导致疫苗接种犹豫的主要因素，但大量文献表明，提供更多信息往往无法改变疫苗接种犹豫者的意见，甚至可能强化误解。相反，许多研究支持卫生保健提供者的建议是实现高疫苗接种率的重要因素。在此背景下，意大利儿科过敏与免疫学学会（SIAIP）疫苗委员会致力于通过教育干预和研究活动来提高疫苗知识和接种率[54]。卫生保健专业人员的终身学习教育计划对于提高他们的知识和沟通技巧以优化疫苗接种率至关重要。事实上，卫生保健专业人员提供易于理解的方法并解决特定的担忧或误解，以避免家长进行可能导致误导信息的互联网研究，这仍然是至关重要的。