中山大学蒋琳加Trends in Cell Biology综述丨SHP1和SHP2双靶向策略有望抑制肿瘤并提升免疫监视效果

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2024-12-02 17:00发布于北京CellPress细胞科学官方账号

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2024年11月21日，中山大学孙逸仙纪念医院蒋琳加研究员在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Cell Biology杂志发表了题为 “Targeting SHP1 and SHP2 to suppress tumors and enhance immunosurveillance”的综述文章。SHP1和SHP2是非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（nonreceptor protein tyrosine phosphatase）家族蛋白成员，对造血和免疫系统的正常发育和功能调节至关重要，同时在肿瘤、淋巴瘤和白血病等疾病中频繁出现突变或者表达水平降低。文章回顾了SHP1和SHP2在造血、免疫系统发育和功能调控方面的作用，重点讨论了抑制SHP1和SHP2减少肿瘤发生、化疗耐药，同时促进免疫监视，从而双管齐下地增强抗肿瘤的治疗效果。

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受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）接受外界信号分子的刺激从而调控造血、免疫系统的发育和功能维持，SHP1和SHP2作为重要的去磷酸化信号调节分子调控RTK下游的信号通路活化^[1]。SHP1抑制粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）等RTK信号通路的转导，敲除SHP1引起髓系细胞的数量增多和过度活化，造成自身免疫性疾病。与之相反，SHP2增强GM-CSF、T 细胞受体（T cell receptor，TCR）等RTK下游的信号转导，敲除SHP2引起血液和免疫系统发育不良。

其次，SHP1和SHP2影响肿瘤发生和化疗耐药。肿瘤细胞通过多种机制（包括启动子甲基化修饰、RNA剪切异常、蛋白泛素化降解等）降低SHP1表达水平，促进KIT（stem cell factor receptor）、FLT3（Fms-related tyrosine kinase 3）等RTK信号通路，促进肿瘤发生。同时SHP1影响化疗耐药，团队已发表的研究表明急性T淋巴细胞白血病（acute T lymphocyte leukemia, T-ALL）的干细胞标记物PD-1激活SHP1，从而促进干细胞的干性和化疗耐药^[2]。另一方面，SHP2在Noonan综合症（Noonan syndrome）、幼年髓单细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）等多种肿瘤中发生激活型突变，促进下游RAS等信号通路从而引发肿瘤^[3]。

再次，SHP1和SHP2在免疫检查点受体（immune checkpoint receptor, ICR）下游发挥关键调控作用。肿瘤细胞通过产生免疫抑制性髓系细胞（immunosuppressive myeloid cells）、抑制T细胞毒性等方式促进免疫逃逸。SHP1和SHP2作用于SIRPα和PD1等ICR受体下游抑制巨噬细胞的吞噬作用和TCR信号的活化，从而造成免疫逃逸^[4]。抑制SHP1或SHP2能够减少肿瘤发生、化疗耐药，同时促进免疫监视，在临床前和临床研究中均能够有效增强肿瘤治疗效果。蒋琳加团队已发表的研究表明，抑制SHP1能够激活急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的细胞周期增强化疗敏感性，同时下调免疫逃逸的关键转录因子MYC从而促进免疫监视^[5]。SHP2变构抑制剂SHP099通过抑制RAS通路直接杀伤肿瘤，同时降低免疫抑制性髓系细胞数量、激活CD8+ T细胞功能，从而增强抗肿瘤的治疗效果。目前，针对多个肿瘤的SHP2抑制剂治疗方案已经进入临床试验阶段^[6]。

综上，文章总结了SHP1和SHP2对肿瘤发生、化疗耐药和免疫监视的调控作用，未来急需开发更多的SHP1和SHP2小分子抑制剂，验证其增强化疗和免疫治疗的效果，从而使白血病和肿瘤患者受益。

蒋琳加教授长期从事白血病研究，近年来以通讯作者在Nat Cell Biol（2篇）、Blood（2篇）、J Hematol Oncol、Adv Sci等高水平杂志发表多篇论文。

图1：2024年11月21日文章在线发表

图2：开发SHP1和SHP2小分子抑制剂同时抑制肿瘤和免疫逃逸。

本文参考文献（上下划动查看）

[1]Vainonen, J.P. et al. (2021) Druggable cancer phosphatases. Sci Transl Med 13 (588).

[2]Xu, X. et al. (2023) PD-1 signalling defines and protects leukaemic stem cells from T cell receptor-induced cell death in T cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat Cell Biol 25 (1), 170-182.

[3]Ran, H. et al. (2016) Sticking It to Cancer with Molecular Glue for SHP2. Cancer Cell 30 (2), 194-196.

[4]Christofides, A. et al. (2023) SHP-2 and PD-1-SHP-2 signaling regulate myeloid cell differentiation and antitumor responses. Nat Immunol 24 (1), 55-68.

[5]Xu, X. et al. (2024) SHP-1 inhibition targets leukaemia stem cells to restore immunosurveillance and enhance chemosensitivity by metabolic reprogramming. Nat Cell Biol 26 (3), 464-477.

[6]Stanford, S.M. and Bottini, N. (2023) Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders. Nat Rev Drug Discov 22 (4), 273-294.