20世纪初，医学研究人员开始观察到一种特殊的肾脏疾病，其主要特征是肾小球系膜区有IgA沉积。当时，对于这种疾病的发病机制和完整的临床表现还知之甚少，只是在肾脏病理检查中逐渐发现了这一现象。直到1968年，法国学者Jean Berger首次描述了IgA肾病，自此才开启了该领域的科学探索之路。
然而，在IgA肾病被发现的50多年来，由于其发病机制尚未完全明确，人类针对该疾病的治疗手段始终相对匮乏，更没有可以根治的药物。
但近几年情况发生了变化，随着人们对IgA肾病发病机制研究的不断深入，尤其是对IgA1分子异常糖基化、补体激活、黏膜免疫异常等关键环节的认识，为靶向治疗药物的开发提供了理论基础。在此基础上，一些具有针对性的靶向药物开始应运而生，IgA肾病的治疗也迈入了新篇章。
IgA肾病
亟待挖掘的富矿
IgA肾病是一种与进行性肾损伤相关的慢性、进行性自身免疫性疾病，是导致慢性肾病和肾功能衰竭的主要病因。患者的主要特点是肾小球内出现IgA（免疫球蛋白A）沉积，其进展会伴发肾小球硬化、肾间质纤维化、肾功能不全、蛋白尿和高血压。其中50%的IgA肾病患者在30年内会发展为终末期肾病，严重影响患者的生活质量。
一项跨国研究显示，IgA肾病在全球总体人口中的发病率最低为2.5/10万，且患病率在不同种族/群体中存在着巨大差异。其中，东亚血统人群的发病率居于首位，高加索人次之，而在撒哈拉以南非洲血统的个体中则较为少见。在日本，IgA肾病约占所有本地肾活检病例的40%，在欧洲这一比例为25%，美国是12%，中非则不到5%。
据Frost&Sullivan估算，2025年全球IgA肾病患者数量将接近1000万，其中中国患者可达230万。全球IgA肾病治疗药物市场规模有望在2020-2025年间从5.67亿美元攀升至11.96亿美元，年复合增长率16.1%；中国IgA肾病治疗药物市场规模预计在同期从0.37亿美元增长至1.09亿美元，年复合增长率24.6%。
图1. 全球IgA肾病治疗药物市场规模预测
数据来源：Frost&Sullivan
在传统治疗方案中，糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗IgA肾病的主要药物。
糖皮质激素如泼尼松等，具有抗炎和免疫抑制的作用，一方面可以减少肾脏炎症反应，降低肾小球的炎症损伤；另一方面可以抑制免疫系统的过度反应，减少免疫复合物的形成和沉积。在疾病早期，对于蛋白尿较多的患者，糖皮质激素可以有效减轻炎症反应，减少蛋白尿。
这类药物价格相对较低，在一些医疗资源有限、经济欠发达地区广泛使用。然而，糖皮质激素的长期使用存在诸多不良反应，如感染风险增加、骨质疏松、满月脸等。
免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯等也是传统治疗的关键部分。它们通过减少B细胞分泌的抗体，及抑制T细胞介导的非特异性炎性反应，来减少或终止免疫复合物在肾小球沉积，干扰细胞的增殖，诱导肾病缓解。但免疫抑制剂同样有副作用，像环磷酰胺可能导致骨髓抑制、出血性膀胱炎等，在临床上一般不用于轻症的肾病。
传统治疗手段的局限性让市场不断渴望更为有效的新药上市。而随着近几年对IgA肾病发病机制研究的不断深入，一些具有针对性的靶向药物开始应运而生，IgA肾病药物市场的格局也将迎来新的变革。
耐赋康
首款IgA肾病对因治疗药物
对于IgA肾病的发病机制目前主流观点是“四重打击”学说：简单来说就是IgA1 糖基化异常、免疫复合物形成、沉积、炎症致肾损伤。其中的关键就在于呼吸道黏膜和肠道黏膜淋巴组织产生了异常的IgA1，而又以肠道黏膜产生IgA1最多。
IgA肾病的发病机制 图片来源：参考资料1
针对IgA肾病的发病机制，2021年12月15日， Calliditas开发的 Nefecon ——全球首个用于IgA肾病治疗的靶向药物获得FDA批准上市。
Nefecon 是一种布地奈德的靶向释放口服制剂，而布地奈德是一种广为人知的糖皮质激素。Nefecon 通过覆以肠溶包衣，将布地奈德精准地送达回肠，并缓慢释放在回肠末端的黏膜B细胞，从而减少诱发IgA肾病的半乳糖缺陷的IgA1抗体产生，从源头上阻断IgA肾病的发展。
在全球 NefIgArd III 期临床试验结果显示，Nefecon 可减少66%肾功能下降，将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓12.8年，治疗周期却只要9个月左右。同时可减少蛋白尿，并降低表皮生长因子受体（EGFR）的恶化程度，还具有安全性和良好的耐受性。
而在 Nefecon 获批上市之前， 2019年6月，云顶新 耀与 Calliditas 签订独家授权许可协议，以极具性价比的价格获得了在大中华地区和新加坡开发以及商业化 Nefecon 的权利，该协议还于2022年3月扩展，将韩国纳入云顶新耀的授权许可范围。
2023年11月， Nefecon （中文名耐赋康）获得NMPA批准上市，用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者。今年5月，在大陆开出首张处方，此后陆续在中国澳门、中国香港、中国台湾、新加坡和韩国获批上市。
耐赋康在国内获批上市后，售价1.86万元，约为美国价格的20%，结合各种优惠措施，单疗程（9个月）的费用约为14.88万元。对比透析患者每年5-10万元的透析费用，以及每周三次透析带来的误工费以及对患者生活的影响，依然具有经济性。
因此，在今年5月实现商业化后，短短一个月就实现销售收入1.673亿元，市场预计销售峰值将达到每年70亿元。这般强劲的市场表现清晰地彰显出 IgA 肾病治疗领域存在极为庞大的临床需求。以往是由于缺乏优质药物来满足市场需求，而一旦有新药踏入市场，其销售额便即刻呈现出飞速增长的态势。
在日前公布的2024年国家医保目录，耐赋康已经成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》（“医保乙类用药”）。该药进医院的价格虽尚未公布，但乙类医保报销比例一般为85%，患者负担将大幅度下降，耐赋康也将实现快速放量。
65款在研
更多IgA肾病新药已在路上
在全球市场上，除了耐赋康，近两年还有两款IgA肾病创新药获批上市，包括TRAVERE公司的 Sparsentan 和诺华的 Iptacopan 。
Sparsentan（司帕生坦）是一种双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），其化学结构使其能够同时作用于内皮素A（ETA）受体和血管紧张素II（AT1）受体，这种双靶点的作用机制使其在治疗IgA肾病等疾病中具有独特的优势。临床研究显示，与传统的血管紧张素受体拮抗剂（如厄贝沙坦）相比， Sparsentan 能更显著地降低患者的尿蛋白肌酐比值。2023年2月，美国FDA加速批准了 Sparsentan用于IgA肾病，其在国内的研发进程也已推进至III期临床研究阶段。
Iptacopan（伊普可泮）一款同类首创的补体因子B（CFB）抑制剂，最早于2023年12月获FDA批准作为口服单一疗法，治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)；2024年8月，该药获批用于降低成人IgA肾病患者的蛋白尿水平，成为首款用于治疗IgA肾病的补体抑制剂，可以使尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1.5g/g患者的蛋白尿水平减少。在中国， iptacopan 用于成人PNH患者的上市申请已获NMPA批准，IgA肾病适应症也在进行III期临床研究。
与此同时，随着对IgA肾病致病机制的进一步理解，为针对不同靶点的药物研发铺平了道路，包括免疫反应、黏膜免疫、肾脏炎症和补体激活等。目前在研产品方面，全球共有65项产品在研，其中临床II期以上的IgA肾病创新药共35款，其中III期17款，II期18款。
全球部分在研IgA肾病创新药（点击查看大图）
数据来源：药智数据
其中CFB靶向药物进展最快也最受关注。目前已有诺华的伊普可泮获FDA批准用于治疗IgA肾病，还有多个同靶点的新药已进入临床后期，包括恒瑞医药的HRS-5965，美悦生物的MY-008211A已进入临床III期。另外，罗氏和Ionis联合开发的靶向CFB的小核酸疗法RO7434656注射液（IONIS-FB-LRx）也在积极推进其用于治疗IgA肾病的III期研究。未来该靶点有望在肾病领域实现更多突破。
其他靶点在研药物中进展较快的还有Omeros公司研发的 Narsoplimab 。该药靶向补体系统上的MASP-2蛋白，可以从源头上阻断IgA肾病补体活化导致的肾损伤。初期试验结果显示，在使用RAS阻断剂基础上尿蛋白控制不佳的进展型IgA肾病患者中，使用OMS721治疗后，随着观察时间延长，患者尿蛋白有显著下降，且耐受性较好。目前 Narsoplimab 正在开展IgA肾病治疗的临床III期试验。
值得关注的是，同样靶向MASP-2的在研药物还有康诺亚的CM338以及恒瑞医药的SHR-2010，目前都处于临床II期阶段。
另外，荣昌生物的泰它西普是一种重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白，通过抑制B淋巴细胞的过度活化和增殖，减少致病性IgA的生成。治疗IgA肾病II期临床研究结果显示，接受泰它西普治疗的患者，血液中IgA水平显著降低（6个月时，Gd-IgA1下降水平比对照组降低50.4%），且伴随蛋白尿平均降低约49%。目前泰它西普正在中美两国同时开展III期临床研究。
除此以外，安进的 Avacopan、DiaMedica 的 DM-199 、默克的阿塞西普等都已处于临床III期阶段。国内布局IgA肾病创新药且进度领先的药企还有天境生物、朗来科技、智康弘义、三迭纪医药等。
由于IgA肾病发病机制复杂，目前的创新药想要彻底治愈IgA肾病还存在一定的距离，但随着细胞治疗与再生医学的快速发展，使用干细胞治疗以及基因治疗理论上可以从根本上治愈IgA肾病。目前相关的临床试验正在进行，但也面临着许多技术以及伦理方面的挑战，还需要进一步的研究和探索。
结语
IgA肾病研究从初现到如今，已获显著进展，目前正处于变革的浪潮之中。已有的耐赋康和 Sparsentan 开启了新的治疗篇章，它们的成功获批及市场表现彰显出巨大潜力与迫切需求。而众多处于不同研发阶段的在研药物更是带来无限希望，从补体系统靶点到免疫调节等多路径探索，使攻克IgA肾病的曙光愈发耀眼。
尽管目前完全治愈仍面临挑战，但随着对发病机制理解的加深以及技术的进步，未来有望迎来更多突破，届时IgA肾病将不再是难以攻克的顽疾，高效、低毒且价格亲民的药物将不断涌现。
参考资料
1.《最新国际综述！IgA肾病：发现半世纪之后，治疗进展如何？》，肾医线，2024年02月08日
2.《靶向致病性 IgA药物研发有何进展？一文盘点！》，肾医线 2024年02月08日
3《IgA肾病突破性治疗！9大新药，未来可期》，肾上线，2024年05月10日
来源：博药/陈正青
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