青春期是生命中与性成熟相关的生理变化的关键阶段，是一个受多种内分泌和遗传控制的复杂过程。性腺性激素是根据垂体促性腺激素（促卵泡激素和黄体生成素）的脉冲式分泌而分泌的，而促性腺激素的释放是由下丘脑所释放的促性腺激素释放激素所激活的。在青春期发育期间，性激素水平的上升会引发外貌的变化。青春期的发育进程并非一成不变，它既可能如期而至，也可能提前或延后出现。青春期发育异常会给患者带来相当大的痛苦，也可能是潜在病理的征兆。
青春期是由激素驱动的，它也会影响肠道菌群。肠道菌群是人类遗传和代谢多样性的一个来源，它们影响营养获取、大脑发育、免疫、内分泌和神经系统。在人类生命的征途中，肠道菌群扮演着至关重要的角色。在断奶前后，肠道菌群会经历一个过渡阶段，随后逐渐步入稳定，在出生后2-3年内进化成类似成年人的样子。然而，儿童和成人之间的肠道菌群结构和多样性仍然存在差异。尤为引人瞩目的是，青春期之际，肠道菌群开始表现出性别特异性的差异，这预示着它与性成熟之间或存在微妙的联系。肠道菌群通过其代谢物、免疫系统、慢性炎症和一些神经内分泌轴（比如肠脑轴）之间的相互作用来调节性激素水平。肠道菌群的破坏会伴随着性成熟的异常，性早熟的发生率最高。
青春期发育
青春期是一个重要的发育里程碑，其特征是配子发生的成熟（前体细胞经历细胞分裂和分化形成成熟的单倍体配子），性激素的产生以及第二性征和生殖功能的发育。
正常的青春期是由于下丘脑-垂体-性腺轴长时间的成熟活动造成的。下丘脑以脉冲的方式将促性腺激素释放激素释放到垂体门静脉系统，在那里它刺激黄体生成素和促卵泡激素的脉冲式分泌。黄体生成素主要刺激睾丸间质细胞和卵巢卵泡细胞分泌雄激素。促卵泡激素主要刺激卵巢卵泡或生精小管形成雌激素、抑制素以及卵子或精子。间质室、小管室和卵泡室通过旁分泌过程共同作用，产生雌激素，调节性类固醇的产生和配子的发育。类固醇激素对促性腺激素释放激素和促性腺激素的分泌具有内分泌负反馈作用。促卵泡激素的分泌受到抑制素、孕酮和雌二醇的负反馈抑制。在成年女性受试者中，临界雌二醇浓度会刺激黄体生成素激增，从而启动排卵。
性早熟
性早熟是女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征。根据潜在的生理病理过程，病理性性早熟可以分为以下几类：
中枢性性早熟：又称为促性腺激素依赖性性早熟或真性性早熟，是由先天性或获得性中枢神经系统病变或单基因缺陷导致的下丘脑-垂体-性腺轴早熟引起，它也可以是特发性的；
外周性性早熟：又称为非促性腺激素依赖性性早熟或假性性早熟，是由于性腺肿瘤、肾上腺疾病或外源性物质等原因导致性激素或肾上腺激素分泌异常引起的。
性早熟呈现全球流行趋势，但不同国家和地区的发生率各不相同。美国的一项观察性研究表明，到7岁时，10%的白人女孩和23%的黑人女孩进入青春期。在欧洲，大约5%的女孩在8岁之前乳腺开始发育。丹麦的一项研究报告称，女孩的发生率为0.2%，男孩的发生率低于0.05%。这些差异可能与种族、生活方式和环境因素等因素有关。此外，性早熟在女孩中比男孩更常见。
性早熟的一些已知的原因包括先天性和获得性中枢神经系统损伤、基因突变、肥胖、接触内分泌干扰化学物质和早期接触性激素，但特发性性早熟背后的许多机制仍不清楚。同时，性早熟对患者的身心健康也有显著影响。它不仅会影响成年后的身高和心理健康，还会增加成年后患各种疾病的风险，包括精神障碍、高血压、2型糖尿病、缺血性心脏病、中风、雌激素依赖性癌症、心血管疾病等等。此外，性早熟的诊断和治疗方法的儿童接受度差，往往伴有不良反应等问题。因此，迫切需要进一步探索女孩性早熟的发病机制，为制定性早熟的预防、诊断和治疗策略提供理论依据。
肠道菌群的发育轨迹
肠道菌群作为人体内复杂的微生物生态系统，在人类生命的不同阶段发生变化，可能影响人体健康。生命早期对肠道菌群的形成至关重要。在此期间，肠道菌群从一个相对简单的结构演变成一个更复杂和稳定的群落。分娩方式、母乳喂养、早期抗生素暴露和宿主相关因素等等在肠道菌群的早期发育中起着决定性作用。
儿童和青少年的肠道菌群开始表现出一定程度的稳定性和复杂性。然而，与成人相比，儿童的肠道菌群可能更容易受到环境的影响，并且尚未达到成人菌群的复杂性。重要的是，肠道菌群的性别差异在青春期出现，并持续到成年。一项横断面研究显示，在5岁之后，肠道菌群的多样性在青春期前期的受试者中保持稳定，没有明显的性别差异。然而，进入青春期后，青春期男性和女性肠道菌群的显著差异变得明显，因此，青春期性成熟与肠道菌群的变化之间存在密切联系。
成年后，肠道菌群通常达到一个相对稳定的状态，但仍受到饮食习惯、生活方式、药物使用（尤其是抗生素）和健康状况的影响。随着年龄的增长，老年人的肠道菌群可能由于饮食习惯的改变、免疫功能下降、慢性疾病和药物使用而发生变化。
肠道菌群的功能
肠道菌群对宿主的健康和疾病状态有着深远的影响，包括与营养代谢、宿主免疫调节相关的功能以及对中枢神经系统的潜在影响。
肠道菌群在营养代谢中起着至关重要的作用。肠道细菌参与宿主体内膳食纤维和未消化蛋白质的分解，产生有益的代谢物，比如短链脂肪酸（丁酸、丙酸）、神经活性化合物（比如一氧化氮）、多胺和芳香化合物。短链脂肪酸除了为肠上皮细胞提供能量外，还能够调节宿主能量平衡，调节炎症免疫反应和增强肠道屏障功能。此外，分解代谢还会产生γ-氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素、多巴胺、组胺和5-羟色胺，这些物质对调节肠脑轴或维持宿主氮平衡有影响。
肠道菌群还可以通过肠脑轴与中枢神经系统沟通，参与各种中枢神经系统相关疾病的调节。肠道和大脑通过双向神经、内分泌和免疫交流形成肠脑轴，其中一个器官的变化可以影响另一个器官。肠道菌群组成及其分泌的代谢产物和信号分子可以影响肠道神经系统和中枢神经系统，从而影响宿主的情绪和行为。肠道共生微生物与各种中枢神经系统疾病和精神疾病密切相关，比如帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症、多发性硬化、抑郁症、自闭症和焦虑症，这也为中枢神经系统疾病和精神疾病的治疗提供了新的视角。
肠道菌群失调与性早熟
近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群失调可能在儿童性早熟的发病机制中发挥重要作用。中国的一项观察性研究包括27名中枢性性早熟的女孩，24名超重女孩和22名健康对照，揭示了三组之间肠道菌群的差异。其中，中枢性性早熟女孩的肠道菌群α-多样性增加，别样杆菌、克雷伯氏菌和萨特氏菌等细菌显著增加，细菌间相关性增强。
另一项横断面研究表明，中枢性性早熟儿童与健康对照者之间的肠道菌群和代谢物存在显著差异，链球菌属可能可作为中枢性性早熟治疗的候选分子标记物。同样，一项观察性研究对25名特发性中枢性性早熟女孩和23名健康女孩的肠道菌群分析发现，中枢性性早熟女孩肠道中的活泼瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、食葡糖罗斯拜瑞氏菌、伴生粪球菌、柔嫩梭菌和发酵乳糖梭菌等细菌显著富集。这些研究共同证明了性早熟女孩肠道菌群结构和组成的显著改变，表明肠道菌群与性早熟之间存在关联。
肠道菌群与性早熟之间的相互作用及其潜在机制
代谢途径
肠道菌群可以被认为是一种代谢“器官”，它不仅有助于从摄入的食物中提取营养和能量，而且还会产生无数的代谢物，调节宿主的代谢。肠道菌群及其代谢物和宿主代谢途径之间的相互作用在宿主健康和体内平衡中起着关键作用。同时，性早熟儿童体内的一些代谢途径发生变化，包括脂质代谢、胆汁酸代谢、氨基酸代谢和神经递质代谢途径的改变。
1、神经递质代谢途径
一项比较27名中枢性性早熟女孩和22名健康对照者的肠道菌群的研究发现，中枢性性早熟女孩的肠道菌群中有丰富的别样杆菌、克雷伯氏菌和萨特氏菌。这些细菌通常在神经系统疾病患者中大量存在，它们可能通过分泌神经传递相关的代谢物，比如激活下丘脑-垂体-性腺轴的5-羟色胺和多巴胺，引发青春期的提前发生。因此，特定的肠道菌群可能通过分泌神经递质样代谢物，作用于下丘脑-垂体-性腺轴，影响性早熟。
2、氨基酸代谢途径
此外，一些观察性研究表明，一氧化氮合成与性早熟进展之间存在关联。中枢性性早熟女孩肠道菌群的功能预测显示，中枢性性早熟儿童一氧化氮合成增加，且与促卵泡激素和胰岛素正相关。
3、脂质代谢
目前，关于性早熟，研究最多的肠道菌群代谢物是短链脂肪酸。一些观察性研究指出，短链脂肪酸的合成和代谢是中枢性性早熟、外周性性早熟和健康儿童肠道菌群中丰富的代谢途径。性早熟儿童与健康儿童在短链脂肪酸相关代谢产物方面存在显著差异。
此外，性早熟大鼠表现出肠道菌群失调，短链脂肪酸的产生减少。如果在高脂饮食中添加乙酸、丙酸、丁酸或其混合物可以显著逆转大鼠性早熟，降低下丘脑促性腺激素释放激素的释放，延缓下丘脑-垂体-性腺轴的发育。因此，肠道微生物来源的短链脂肪酸可能可以逆转性成熟过程。
4、胆汁酸代谢
胆汁酸是肠道菌群的另一种基本代谢产物，起源于肝脏中胆固醇合成的内源性分子，并由肠道菌群进一步代谢。已有研究证实，甘氨脱氧胆酸可诱导肠道内3型先天淋巴样细胞分泌白细胞介素IL-22， 随后IL-22可改善多囊卵巢综合征。一些研究表明，中枢性性早熟和多囊卵巢综合征有着一个共同的致病基础，那就是下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍。
激素调节
性早熟是一种与性激素密切相关的疾病。过早暴露于高水平的促性腺激素，包括黄体生成素和促卵泡激素，会触发性腺分泌性激素，促进性成熟，导致一系列与长期暴露于高水平性激素有关的疾病。性早熟女孩肠道菌群中芽殖菌属细菌的富集与黄体生成素呈正相关，梭杆菌的富集与促卵泡激素呈正相关。
在高脂饮食诱导的性早熟小鼠模型中，促性腺激素释放激素与脱硫弧菌、Lachnoclostridium菌、链球菌等呈正相关。因此，肠道菌群可能通过调节激素水平影响性早熟。相反，激素水平也可能影响某些肠道菌群的丰度。肠道菌群及其代谢物与宿主胰岛素敏感性也有关。胰岛素可诱导肾上腺分泌雄激素，调节黄体生成素脉冲分泌，这也间接提示了肠道菌群与性类固醇激素之间存在关联。
微生物分泌的β-葡糖醛酸酶可以将雌激素从结合形式代谢为去结合形式。肠道菌群失调和多样性减少会降低β-葡糖醛酸酶活性，导致雌激素去结合减少，循环雌激素水平降低，并导致高致病条件，比如肥胖、代谢综合征、心血管疾病和认知能力下降。产生β-葡糖醛酸酶的细菌数量增加会提高循环雌激素水平，导致子宫内膜异位症和癌症等疾病。因此，肠道菌群与各种性激素相关疾病密切相关，包括性早熟、妊娠并发症、不良妊娠结局、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症和癌症。
营养状态
健康的营养状况对儿童和青少年的生长和青春期发育至关重要，据估计，在青春期的变化中，营养状况的影响可达25%。越来越多的研究表明，青春期开始的时间与营养过剩和能量失衡有关。
哺乳期暴露于高脂饮食的后代小鼠表现出青春期肥胖、青春期提前、发情周期不规律和葡萄糖代谢紊乱的迹象。如果将这些幼鼠与正常饮食母鼠所产的幼鼠共同饲养，可以逆转由母鼠高脂饮食引起的肠道菌群组成的变化以及青春期提前和胰岛素不敏感。因此，生命早期的高脂饮食可能导致性早熟，而健康的肠道菌群定植可以逆转这一现象，这也进一步表明肥胖相关的肠道菌群可能参与青春期提前。
在另一项动物实验中，断奶后高脂饮食会增加小鼠的血清雌二醇、瘦素、脱氧胆酸和促性腺激素释放激素水平，导致性早熟。人群研究也表明，肠道菌群参与肥胖相关的性早熟，特发性中枢性性早熟女孩肠道中富集的肠道细菌也表现出与肥胖相关。
此外，早期营养是青春期发育的关键因素。母乳似乎在青春期发育中起着至关重要的作用，因为它是有益细菌和有益化合物的独特来源，这些有益细菌和化合物塑造婴儿的肠道菌群，并且影响各种生理功能的发育，比如胃肠道、免疫和神经系统。母乳喂养通过肠道-乳腺轴直接使婴儿暴露于母体肠道菌群，并间接塑造婴儿生命早期的肠道菌群，进一步影响青春期发育过程。基于一项队列研究发现，缺乏母乳喂养与男孩青春期发育加速有关，而与女孩青春期发育无显著相关性。一项基于人群的队列研究观察到纯母乳喂养持续时间与月经初潮年龄保持独立且显著的关联，纯母乳喂养增加1个月可使月经初潮提前的风险降低6%。母乳喂养可能对女孩月经初潮提前具有预防作用。
因此，营养状况在性早熟的发生中起着重要作用，不仅通过影响体重和激素水平，还通过影响肠道菌群间接发挥作用。
微生物-肠-脑轴在性早熟中的潜在作用
肠道菌群可以通过多种机制影响大脑功能和行为，包括免疫、代谢、神经递质和肠脑神经通路。微生物-肠-脑轴的概念为研究脑部疾病的发病机制和确定新的干预靶点提供了新的视角，并为“脑病肠治”的概念提供了希望。在中枢性性早熟的发病机制中，下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活是一个关键的组成部分。因此，有必要研究肠道菌群对下丘脑-垂体-性腺轴的整体影响。
现有研究发现，抗生素诱导结肠菌群的改变可以调节下丘脑中芳香氨基酸和神经递质的表达。肠道菌群可调节西式饮食小鼠的下丘脑炎症和瘦素敏感性。因此，肠道菌群可以调节下丘脑代谢物和神经递质的表达以及基因表达水平。
肠道菌群也可以影响性腺器官。肠道菌群及其代谢产物在多囊卵巢综合征相关卵巢功能障碍和胰岛素抵抗中起调节作用。多囊卵巢综合征患者的肠道菌群中拟杆菌的水平显著增加，而甘氨脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸的水平则降低了。从机制上看，甘氨脱氧胆酸可诱导肠道3型先天淋巴样细胞分泌IL-22，从而改善多囊卵巢综合征表型。
介入性研究表明，提高肠道有益细菌的含量可以促进精子发生。肠道菌群移植可使精子浓度提高2-3倍，精子活力提高约10倍。在细胞水平上，从精原细胞到精母细胞、圆形精子和精子，生精小管内的细胞数量逐渐增加。代谢组学和睾丸代谢谱分析表明，粪菌移植可以改善血液代谢产物，调节睾丸微环境，促进精子发生，提高精子数量和活力。肠道菌群移植具有高度特异性，不会影响体内的所有疾病，但会特异性调节精子发生。
总之，肠道菌群对下丘脑和性腺的调节作用表明，肠道菌群可能通过作用于下丘脑-垂体-性腺轴而不是单个器官来影响性早熟。
总结
青春期前后肠道菌群的性别特异性变化表明其可能与性成熟有关，越来越多的观察性研究表明，性早熟儿童的肠道菌群存在紊乱。首先，肠道菌群影响内分泌功能，特别是对激素的调节，比如促性腺激素释放激素、黄体生成素和促卵泡激素；其次，肠道菌群参与营养代谢，从而影响性早熟；最后，肠道菌群具有产生神经递质和神经活性化合物的能力，潜在地影响参与调节青春期的中枢神经系统成分。
益生菌和粪菌移植等非侵入性治疗越来越多地用于辅助治疗胃肠道疾病（比如溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等）、脑肠轴相关神经系统疾病（比如帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、自闭症等）、内分泌系统和免疫系统疾病（比如糖尿病、肥胖症、红斑狼疮、类风湿性关节炎、过敏等）等肠道菌群失调相关的疾病。它们也可能成为性早熟的潜在非侵入性治疗方法。
关于益生菌对性早熟的相关研究，目前仅有两项动物实验研究报道。一项研究报道，益生菌可以逆转大豆苷元诱导的雌性小鼠性早熟，这可能是由于肠道菌群的改善导致短链脂肪酸的产生增加。另一项动物实验表明，摄入益生菌可以逆转早期母子分离应激引起的雌性大鼠性早熟。因此，摄入益生菌可能对啮齿类动物的青春期开始时间具有稳定作用。
粪菌移植是使用结肠输注、鼻胃、鼻肠或内窥镜等方法，将含有肠道菌群的粪便物质从健康的供体转移到菌群失调的受体，目的是恢复受体肠道菌群的正常多样性和功能，以达到治疗疾病的目的。目前，粪菌移植被认为是复发性艰难梭菌感染的有效治疗方法，由于肠脑轴的双向交流，粪菌移植也被认为是某些肠外疾病（包括神经退行性疾病）的潜在治疗方法。此外，最近的动物实验证据表明，粪菌移植可作为抗衰老和改变生命过程阶段的潜在干预措施。因此，粪菌移植也可能影响青春期的开始时间，为性早熟的治疗提供一个新的方向。
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参考资料：
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Yue M, Zhang L. Exploring the Mechanistic Interplay between Gut Microbiota and Precocious Puberty: A Narrative Review. Microorganisms. 2024 Feb 4;12(2):323.