肺栓塞溶栓为何首选阿替普酶? 剂量选择 50 mg 还是 100 mg?

呼吸时间

2024-12-01 20:00

急性肺栓塞属高发病率、高死亡率疾病，是因急性压力负荷而导致心功能不全，治疗关键是使栓塞血管再通以减少肺血管阻力、降低肺动脉压和增加心输出量，溶栓药物在其中起关键作用。那么面对众多溶栓药物，应如何进行选择？

急性肺栓塞的溶栓指征

绝对适应症：欧洲心脏病学会/ESC 在 2019 年急性肺栓塞诊治指南里明确指出，只有高危肺栓塞患者才推荐给予溶栓治疗。

ESC 进一步将高危定义为血流不稳定患者，而满足以下任何一条即可定义为血流动力学不稳定:

1) 心搏骤停：需要进行心肺复苏；

2) 梗阻性休克：SBP < 90 mmHg 或在容量充足的情况下仍需要升压药才能维持血压 ≥ 90 mmHg；器官灌注不足（精神状态改变、寒冷、皮肤潮湿、少尿/无尿、血清乳酸含量升高）；

3) 持续性低血压（SBP < 90 mmHg 或 SBP 下降 ≥ 40 mmHg 持续超过 15 min，且不是由新发心律失常、低血容量或脓毒症所致）。

相对适应症：中危患者溶栓治疗争议较多，ESC、美国胸科医师学/ACCP 会以及我国 2018 版肺血栓栓塞症诊治与预防指南均不推荐对中危 PTE 常规溶栓。

对于中高危 PTE，需要进一步的风险评估、细化分层来识别血流动力学恶化风险较高的患者，筛选适合溶栓的患者。只有中高危 PTE 具备以下条件之一，才考虑补救性溶栓：

严重低氧血症、严重或恶化的右心室功能障碍、急性 PTE 患者失代偿状态（例如心脏生物标志物升高，心动过速增加）、PTE 相关的心肺骤停、右心房或心室游离血栓和（或）卵圆孔开放、血栓负载量大 ^[1]。

溶栓的时间窗一般定为 14 天以内，但鉴于可能存在血栓的动态形成过程，对溶栓的时间窗不作严格规定。

常见溶栓药物有哪些？有何区别？

溶栓药物按研究进展先后以及药物特点，可划分为三代产品（表 1）：

表 1 溶栓药物汇总

溶栓药物特点归纳为表 2：

表 2 三代溶栓药物特性来源：作者制作

rt-PA 为何被推荐？

1. 第一代溶栓药中尿激酶更为常用，价格便宜，但因不具纤维蛋白选择性，影响全身纤溶系统，易出血，且血栓再通率较差；而链激酶具有抗原性，可产生变态反应。现已有大量循证依据显示，在治疗急性肺栓塞/PTE 方面，阿替普酶较第一代溶栓药有着较高的治愈率、较低的死亡率及出血率 ^[2]。

2. 第三代溶栓药瑞替普酶目前广泛用于急性心肌梗死的治疗，但其治疗急性肺栓塞的报道在国内较为少见。实际上瑞替普酶、替奈普酶等三代溶栓药物在中国没有被批准用于 PTE。

3. 第二代溶栓药 rt-PA 是目前应用最为广泛的溶栓药物，是运用基因重组技术制备的重组组织型纤溶酶原激活剂。

临床优势在于：

1) 特异性溶栓，不但可快速显著增加纤溶酶原活性，使已经与纤维蛋白结合的纤溶酶原激活，发挥溶栓效应，且具有极高血栓蛋白亲和力，对处于血液循环中的纤溶酶原，rt-PA 则没有酶原的激活效应，避免了出血的发生 ^[3]。

2) 无抗原性，可重复使用。

3）溶栓作用强而快，能及时有效地缓解患者血管堵塞程度，能够降低右心室负荷与肺动脉压力 ^[4]，使得血流动力学恢复平稳。

我国 2018 年肺血栓栓塞症诊治与预防指南里亦指出相对于尿激酶、链激酶等药物，rt-PA 可能对血栓有更快的溶解作用。而早在 2002 年 rt-PA 就已被美国食品药品监督管理局/FDA 批准用于肺栓塞的治疗。

rt-PA 剂量选择 50 mg 还是 100 mg？

目前国外已有多个研究证实 100 mg rt-PA 连续滴注 2 h 治疗 PTE 的疗效 ^[5]。该方案亦已被 FDA 及 ACCP、ESC 等多个指南所推荐 ^[6]。认为其对凝血系统的影响存在计量依赖性，剂量越大，溶栓速度越快, 效果越佳。

然而，尽管其有效性得到证实，但需警惕的是大剂量 rt-PA 对纤维蛋白的高选择性有可能降低甚至消失，从而导致凝血系统与纤溶系统失衡，出血风险增加。鉴于当前国内医疗环境的复杂性，较高的出血风险对于临床医生是种挑战，因此不得不考虑其带来的出血风险。

那么为了降低出血风险，选择低剂量 rt-PA 溶栓是否可行？

王辰院士牵头的一项前瞻性多中心随机对照实验中 ^[7]对 118 例 PTE 应用 50 mg/100 mg 的 rt-PA 进行对比研究，结果显示两组的总死亡率相似，而 50 mg 溶栓组的出血风险低于 100 mg 溶栓组（3.0% 比 10.0%），尤其是体重＜ 65 kg 患者中，接受 50 mg 比接受 100 mg 治疗者出血发生率低（14.8% 比 41.2%），同时两组之间疗效对比无统计学差异。

在其他研究里同样已证明低剂量 rt-PA 与标准剂量一样有效，且出血风险更小，更安全 ^[8-9]。

我国 2018 年肺血栓栓塞症诊治与预防指南亦提出，低剂量溶栓 (50 mg rt-PA) 与 FDA 推荐剂量 (100 mg rt-PA) 相比疗效相似，但安全性更高。

因此，低剂量 rt-PA 溶栓治疗方案在临床疗效、安全性、节约医疗成本等方面均具有显著效益，能够取得更好的风险效益比。

急性肺栓塞溶栓的注意事项

❖ 溶栓前：

1. 完善血常规、血型、凝血指标、肝肾功能、动脉血气、超声心动图、胸部影像学、心电图等检查作为基线资料，以便与溶栓后进行对比，判断溶栓疗效。

2. 宜留置外周静脉套管针，以便溶栓期间取血监测，避免反复穿刺血管。

3. 提前配备监护仪、除颤仪、负压吸引器及相关抢救药物。

4. 备血，向家属交待病情，签署知情同意书。

❖ 溶栓时：

1. 密切观察患者神志、生命体征、动脉血气、出入量等变化，观察呼吸困难有无改善。

2. 密切观察是否有眼底出血、消化道出血、颅脑出血等并发症。若胸痛、呼吸困难等症状再次加重，应警惕再次出现肺栓塞可能。

3. 控制好输液泵的速度和剂量，避免药液外渗。

4. 应在溶栓开始后每 30 分钟做一次心电图。

5. 如有严重的出血，应首先停溶栓药物，评估血流动力学变化。必要时可予以输注冷沉淀、新鲜冷冻血浆、血小板悬浮液、抗纤溶药物等处理。

❖ 溶栓后：

1. 密切观察有无血压下降、腹痛、尿液颜色改变、牙龈、皮肤黏膜、注射部位有无出血或血肿形成。警惕休克、低血压、再灌注损伤和心律失常等并发症的发生。

2. 溶栓结束后 24 小时，除观察上述生命体征外，通常需行核素肺灌注扫描/肺动脉造影/CT 肺动脉造影等检查，以判断溶栓疗效。

3. 溶栓结束后，应每 2~4 h 测定 APTT，当其水平低于基线值的 2 倍（或 < 80 秒）时，开始规范抗凝治疗。考虑溶栓相关出血风险，先应用 UFH 抗凝，然后再切换到 LMWH、磺达肝癸钠或利伐沙班等，更为安全。

小结

PTE 的危险分层决定了其治疗策略，如具有溶栓适应症，应及时启动溶栓治疗，而低剂量 rt-PA 在 PTE 的溶栓治疗中具有较高的治愈率、较低的死亡率和出血率等优势，是治疗 PTE 的理想药物，因此临床用药时优先推荐低剂量 rt-PA 进行 PTE 的溶栓治疗。

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本文作者：海南医科大学附属琼海市人民医院李达仕

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