编者按
11月15日-19日，美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于美国圣迭戈举行。本次盛会吸引了来自全球肝病学领域的顶尖专家学者，大咖齐聚一堂，通过一系列精彩的演讲，共同探讨了肝病治疗的前沿技术和全球肝脏健康的未来发展。
会上，上海复旦大学附属中山医院主任医师廖家杰教授带领的合作团队分享了一项研究，评估了不同的抗病毒治疗策略对实现功能性治愈的影响，并荣获大会优秀壁报（Poster of Distinction）。随着距离WHO制定的2030消除乙肝目标的时间越来越近，目前我国的慢乙肝防治现状如何？未来的出路又在何处？《国际肝病》特邀廖家杰教授以及合作机构香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院陈静博士就相关话题进行了深入分享。
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《国际肝病》
在本届AASLD年会上，您团队的一项研究评估了不同的抗病毒治疗策略对实现功能性治愈的影响，并且被评为大会优秀壁报。能否介绍一下当前慢乙肝治疗的现状？
廖家杰教授：根据世界卫生组织（WHO）最新数据[1]，截至2022年，全球慢乙肝患病的人数有2.54亿，仅2022年就有新增乙肝感染120万人，约有130万人死于病毒性肝炎。尽管全球在预防干预感染方面取得了一定进步，但死亡人数仍在上升，这意味着仍有不少需要获得诊断和治疗的患者。目前，距离WHO制定的2030消除乙肝目标的时间越来越近，但我们面临的挑战依然很严峻。
挑战一
慢乙肝患者的诊断率和治疗率依然较低。截至2022年，全球仅有13.4%的乙肝感染者被诊断出来，其中只有19.5%的诊断者接受了治疗（相当于所有感染者的2.6%），在我国香港这两个数字分别为36%和10%，可以说即便是在诊断率较高的地区，乙肝治疗率也是低的。
挑战二
初始治疗的资格限制，也是乙肝治疗率低的原因之一。根据目前国际通用的乙肝治疗指南的推荐，只有不到30%的感染者接受治疗，即便是今年WHO最新发布的乙肝指南扩大了治疗适应证，也只是不到64%的患者能够接受治疗，“仍然不够”，我们希望所有HBV阳性患者都可以接受及时的治疗。
挑战三
肝癌的延迟诊断。由于治疗和监测的延迟，许多患者直到疾病晚期才被诊断。在澳大利亚有超过82%的患者和在韩国超过65%的患者是在常规筛查计划之外被确诊的。尽管早期诊断显著提高了肝细胞癌（HCC）的生存率，但目前HCC早期诊断率仍低于30%，五年生存率仅为14.1%。因此，积极的筛查和治疗，减缓疾病的进展，是我们现在亟待解决的一个问题。
此外，在乙肝治疗领域，尽管抗病毒治疗取得了进展，仍然很难实现功能性治愈（定义为持续的HBsAg清除，无论是否伴随抗HBs血清学转换）。因此，目前有很多专家学者提出，从公共卫生角度考虑，传统的乙肝诊疗策略是否真的有效？仅仅根据指南治疗策略进行临床诊疗的路径可能需要重新评估，至少需要大幅度增加HBsAg阳性患者的治疗率。
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《国际肝病》
通过您的研究，不同的抗病毒策略，在实现功能性治愈方面有没有差异？除此之外，他们在减少肝癌和HBV相关死亡方面又有何优势？
廖家杰教授：目前，慢乙肝治疗的核心是核苷（酸）类似物（NAs），如替诺福韦和恩替卡韦等，这些药物能有效抑制HBV复制并降低肝病进展的风险（包括肝硬化和肝癌）。然而，这些治疗通常需要终身服用，并且很少导致HBsAg清除。除此之外，聚乙二醇干扰素（PegIFN）虽然用药疗程较短且HBsAg清除率高于NAs类药物，但其临床使用受到不良反应和疗效不稳定的限制。因此，近年来，NAs和PegIFN的联合用药方式受到越来越多关注。与单独使用NAs相比，联合使用NAs和IFN的治疗策略将HBsAg清除率提高了15倍（风险比15.59，95%CI：3.22-75.49）。
总的来说，当前的NAs单药治疗、PegIFN单药治疗及其联合策略很少能实现功能性治愈。然而，一旦实现，治愈通常是持久的，即使在停药后也能维持效果。与此相对，创新疗法可能在治疗结束时（通常为24周）表现出较高的功能性治愈率。但遗憾的是，这些疗法在停药后会出现显著的HBsAg反弹，从而降低其长期效果。
我们这项研究旨在评估NAs与IFN联合治疗策略（NAs+IFN）和创新疗法 (New therapies + IFN) 相对于当前长期单NAs治疗策略的疗效和成本[2]。该研究使用Markov模型模拟了慢乙肝的自然病程，并评估了不同治疗策略在亚太地区（HBV较为流行地区）的疗效和成本。Markov模型结合了最新文献数据以及团队既往在亚太国家进行的调查研究数据，涵盖了不同慢乙肝阶段的疾病进展参数和治疗成本。最新结果显示，与标准的长期NAs单药治疗相比，联合治疗（NAs + IFN）可在30年内显著降低HCC的发生率（降幅>1/3），HBV相关死亡率降低近1/4。另一方面，创新疗法虽然在实现功能性治愈方面展现出潜力，但它们对肝细胞癌和HBV相关死亡的长期影响较小，30年内分别仅降低1.2%和0.7%。这一结果表明，在考虑慢性乙型肝炎的抗病毒策略时，评估短期治愈效果和长期减少疾病负担的益处同样重要。未来在慢性乙型肝炎治疗方面，可能不仅仅聚焦于创新疗法，还应探索现有治疗方法（如联合疗法）的潜力，以提高疗效并优化疾病控制。
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《国际肝病》
您的研究还考察了各种治疗策略的增量成本效益比，所以能否为我们介绍一下此项概念，以及通过比较，您认为在亚太地区实行何种治疗策略是最具有增量成本效益比的？
廖家杰教授：增量成本效益比（ICER）是健康经济学中评估不同策略成本效益的关键指标，代表实现一个额外健康收益所需的额外成本，通常以质量调整生命年（QALYs）来衡量。简单来说，ICER可用于比较从一种策略转为另一种策略时，所需的额外成本与获得的额外健康收益。其计算方法是将两种策略的成本差除以二者效果的差（通常以QALYs衡量），然后将该比值与一个阈值进行比较，称为支付意愿（WTP）。依据WHO指南推荐，阈值通常以人均国内生产总值（GDP per capita）为标准衡量。如果ICER低于一个GDP per capita，通常认为该策略是具有高度成本效益的；如果低于三个，则认为其具有成本效益；超过此阈值的策略，相较于当前的标准治疗方案，通常被认为不具备成本效益。此经济学评估有助于政策制定者和医疗提供者判断，更有效的治疗是否值得其额外的成本。
回到我们的研究，我们比较了亚太地区不同慢性乙型肝炎治疗策略的ICER。结果发现，相较于标准的长期NA单一治疗，联合治疗（NAs + IFN）策略是最具成本效益的策略，不仅改善了患者在生命年和QALYs方面的健康结果，而且ICER结果（低于亚太地区各国GDP per capita）也表明联合治疗策略更有效地利用了医疗资源。相比之下，尽管创新疗法在实现功能性治愈方面展现了潜力，但在中低收入国家并不具备成本效益，仅在高收入国家才具有成本效益。这也突显了联合治疗（NAs + IFN）在亚太地区在成本与效果之间达到了更好的平衡。
总之，我们的研究显示，联合治疗（NAs + IFN）目前是亚太地区治疗慢性乙肝最具成本效益的策略，相比于其他策略，能够提供更好的实现健康收益与成本之间的平衡。我们正在进行对比联合治疗与停止使用NAs方案的经济评估，希望能为找到最具成本效益的慢乙肝治疗策略提供进一步的有力证据。
参考文献
1. https://www.who.int/publications/i/item/9789240091672
2. AASLD 2024, abstract 3312.
专家简介
廖家杰教授
上海复旦大学附属中山医院
医学博士，中国香港天下仁心医疗集团主席，肠胃及肝脏科主任，中国人民解放军第五医学中心特聘专家、荣誉临床教授，英国伦敦肝病研究所荣誉教授。曾任中国香港大学李嘉诚医学院助理院长、肠胃及肝脏科临床教授、亚太肝病学会主席。一直致力于肝病研究，包括治疗乙型肝炎感染和化疗后防止乙肝复发 、直接作用药物抗丙肝中乙肝复发的前瞻性研究工作，是目前国际上研究肝炎的权威之一，在New Engl J Med，Lancet，Gastroenterology，Hepatology，Lancet Gastroenterol Hepatol等杂志上发表论文500多篇。曾获中国香港十大杰出青年、解放军总后医疗成果二等奖、国家科技进步二等奖等。
陈静博士
香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院
毕业于香港大学，拥有超过十年的健康服务研究和临床研究经验，曾服务于多个医疗领域，包括学术界、香港特别行政区食物及卫生局（FHB）和医疗行业。2023年加入香港中文大学，目前从事有关香港和中国大陆各种基层医疗服务模式开发和评估的研究。