韩飞教授：IgA肾病机制与治疗前沿进展

医脉通肾内频道

2024-11-30 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

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韩飞教授
浙江大学医学院附属第一医院

一、IgA肾病表现与关键评估指标

IgA肾病是一种高度异质性的免疫炎症性疾病，全球年患病率约为25例/百万成年人，东亚地区高达39～45例/百万成年人。IgA肾病多发于年轻患者，20～30岁患者多于老年患者。随着病程进展，多达30%～40%的IgA肾病成年患者恶化为肾衰竭，且亚洲IgA肾病患者的临床病理表现更严重，肾功能下降速度更快。

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临床表现与影响

IgA肾病患者临床表现多样，包括水肿、疲劳、肉眼血尿、慢性肾脏病、高血压等（图1）。这些症状严重影响患者的生活质量，甚至可使患者预期寿命缩短10年以上。

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图1 IgA肾病临床特征

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发病机制与进展

IgA肾病发病机制复杂，目前公认的是“4重打击（4 hits）”学说：①半乳糖缺乏型免疫球蛋白A1（Gd-IgA1）的积聚；②抗Gd-lgA1自身抗体的产生；③lgG/lgA抗Gd-IgA1免疫复合物的形成；④免疫复合物沉积和肾小球损伤。

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蛋白尿水平与肾功能衰竭关系

蛋白尿是定义肾功能衰竭高风险状态的重要指标，国内研究显示基线蛋白尿≥1.0 g/d的IgA肾病患者，肾功能衰竭风险显著增加；另一项研究表明各年龄段蛋白尿≥0.5 g/d的IgA肾病患者肾脏存活率普遍较低。

二、IgA肾病治疗目标与新药进展

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治疗目标

对于存在进行性肾功能丧失风险的IgA肾病患者，治疗目标是将患者余生的肾功能丧失速率降低至每年<1 ml/min。目前，唯一经过验证的、可用于指导临床决策的早期生物标志物是尿蛋白排泄量，应将其维持在<0.5 g/d（或等效值），最好<0.3 g/d（或等效值）。《2024 KDIGO IgA肾病指南（草案）》提出，治疗目标是：在预防或减少IgA免疫复合物的形成及免疫复合物介导的肾小球损伤的同时，也要预防IgA肾病诱导的肾单位丧失的不良后果发生。

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新型治疗药物在IgA肾病中的进展

随着研究进展，新型治疗药物不断涌现，包括布地奈德、伊普可泮、sparsentan、阿曲生坦以及BION-1301等。
①美国食品药品监督管理局（FDA）与欧盟批准新型口服布地奈德靶向释放制剂用于治疗进展风险的IgA肾病。在为期2年的时间内，无论基线尿蛋白肌酐比值（UPCR）如何，布地奈德组的IgA肾病患者估计肾小球滤过率变化始终优于安慰剂组；
②伊普可泮治疗IgA肾病的APPLAUSE-lgA肾病研究表明，该药治疗9个月较安慰剂组显著降低24 h-UPCR；2024年8月FDA已加速批准伊普可泮用于降低有疾病迅速进展风险的成人IgA肾病患者的蛋白尿水平的适应证。
③Sparsentan是一种新型、非免疫抑制、单分子、双重内皮素和血管紧张素受体拮抗剂，已被FDA批准用于治疗成人IgA肾病。相较于厄贝沙坦，sparsentan组的IgA肾病患者在110周内显示出持续的UPCR降低，且肾功能保持时间较长。
④阿曲生坦可阻断ETA受体抑制IgA肾病进展，全球Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究显示，经阿曲生坦治疗36周的IgA肾病患者24 h-UPCR较基线的降幅相对安慰剂组显著降低36.1%（95%CI:−44.6，−26.4，P<0.0001）；预计阿曲生坦将于2026年在中国获批。
⑤BION-1301是一种新型人源化单克隆抗体，可阻断增殖诱导配体，从而降低循环中Gd-IgA1水平，减轻肾脏炎症和肾损伤。2024 ERA公布了ADU-CL-19Ⅰ/Ⅱ期研究结果，显示BION-1301治疗52周后可显著降低IgA肾病患者蛋白尿水平达53%，持续降低lgA、IgM和IgG水平，且肾功能维持稳定，并具有良好的耐受性。

总结

作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，IgA肾病临床表现多样，严重影响患者生活质量。蛋白尿水平是评估患者向终末期肾病进展的重要指标，2024 KDIGO IgA肾病指南提出了更为严格的治疗目标，建议将蛋白尿排泄量控制在<0.5 g/d，甚至<0.3 g/d。目前，尽管高风险患者的治疗选择有限，但新药研究为IgA肾病的治疗带来希望。未来，期待新型药物进一步丰富临床治疗选择，造福更多患者。

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