编者按

药物性肝损伤（DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。DILI的常见病因包括草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物等。近日，意大利罗马生物医学大学Bruno Vincenzi教授介绍了DILI的分型、评估与治疗，以及抗肿瘤药物诱导的肝损伤与治疗进展。

分型、评估与治疗

根据发病机制，DILI分为固有型、特异质型和间接型。尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主，但某些药物可能会以不同的机制造成肝损伤（表1）。根据肝损伤的生物化学异常模式进行临床分型，并依据R值进行评估，其中R值通常是根据首次检测到的异常肝脏生物化学指标计算结果得出，可大致反映肝损伤时的生物化学异常模式。根据R值，急性DILI可分为：（1）肝细胞损伤型：R≥5；（2）胆汁淤积型：R≤2；（3）混合型：2＜R＜5。发病起始时的R值可随着肝损伤的演变而发生变化，病程中动态监测R值，有助于更全面地了解和判断肝损伤的演变过程。

表1. 药物性肝损伤的主要模式

（源自讲者幻灯）

然而，常规肝脏检查对DILI的灵敏度较低。药物药代动力学与血清生化肝功能之间通常存在不一致的关系。大约3%的健康人群有所谓的转氨酶水平异常，是因为他们的转氨酶水平相对于正常的高斯分布超出了两个标准差。肝脏功能测试（LFT）对于筛查既往存在的肝脏损伤很重要，但对于评估肝脏的代谢和排泄能力则用处不大。

DILI治疗的首要措施是停用致病药物。对于特发型药物性肝衰竭（ALF），目前仅有N-乙酰半胱氨酸（NAC）是被FDA批准用来治疗对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的唯一解毒药物。

抗肿瘤药物诱导的肝损伤

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化疗诱导的肝损伤

各种化疗药物诱导的肝损伤发生频率与严重程度见下表。

表2. 化疗诱导的肝损伤

（源自讲者幻灯）

例如，奥沙利铂和伊立替康引起肝毒性。研究显示，化疗方案可预测脂肪性肝炎的发生以及肝癌结直肠转移手术后90天死亡率的增加。与未患脂肪性肝炎的患者相比，脂肪性肝炎患者的90天死亡率更高（14.7% vs. 1.6%）。

脾肿大可能是肝毒性的新标志。研究显示，接受奥沙利铂治疗的患者脾脏体积增大。脾脏体积的变化与奥沙利铂的累积剂量和时间有关，脾肿大与肝窦损伤的组织病理学分级相关。脾脏体积变化50%或以下的患者会出现血小板减少症。在辅助治疗结束后12个月，出现脾肿大的患者中，有13%的血小板计数发生变化。

可能的机制包括：骨髓抑制、免疫依赖性奥沙利铂诱导的血小板减少症、脾脏滞留（血小板在脾脏中滞留）。

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靶向药物诱导的肝毒性

迄今为止，大多数获批的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）据报道会引起肝损伤。TKI诱导的肝毒性通常在开始治疗的前2个月内出现，但也可能延迟出现，且通常是可逆的，通过调整剂量或更换为合适的替代TKI，通常可以控制风险。

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免疫治疗诱导的肝毒性

免疫检查点抑制剂与自身免疫性肝炎（在大多数情况下为无症状）较低（＜10%）但严重的发生风险相关，通常在中位治疗开始后8至12周出现。Vincenzi教授介绍了一种分级系统，医生可以根据分级采取不同的应对方法：

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1级：密切监测毒性反应；

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2级：停用免疫检查点抑制剂，开始使用低剂量糖皮质激素，考虑进行肝活检；

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3~4级：必须停用免疫检查点抑制剂，开始使用高剂量糖皮质激素（泼尼松1至2 mg/kg/d），考虑因肝衰竭导致的潜在死亡风险而住院治疗，如果在糖皮质激素治疗3天后无改善，则考虑使用霉酚酸酯500~1000 mg，每12小时一次进行免疫抑制治疗。

腺苷蛋氨酸（SAMe/AdoMet）在化疗诱导的肝损伤中的应用

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定义与作用

SAMe是人体内一种重要的生理活性物质，有着非常广泛的功能，涉及金属解毒和儿茶酚胺的代谢，膜流动性、基因表达和细胞的生长、分化以及凋亡等。作为重要的代谢多效性分子，其发挥作用的重要基础是SAMe结构中的甲基、硫基和氨丙基在代谢途径中的转甲基作用、转硫基作用和转氨丙基作用。慢性肝病期间会发生S-腺苷蛋氨酸耗竭。

S-腺苷蛋氨酸通过转甲基作用使肝细胞膜和红细胞细胞膜的胆固醇/磷脂比值降低，提高肝细胞膜的流动性，从而改善肝脏的代谢功能；通过转硫基作用提高谷胱甘肽水平，增强肝细胞对抗自由基和解毒能力；通过转氨丙基作用促进正常肝细胞再生和受损肝细胞修复，抑制炎性细胞因子。SAMe还可促进胆汁的合成和排泄，减少胆汁淤积，从而防止胆汁酸等有害物质在体内的蓄积，这些物质在肝性脑病的发病机理中起重要作用。基于此，S-腺苷蛋氨酸适用于肝内胆汁淤积性肝病、妊娠肝内胆汁淤积症和酒精性肝硬化。

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SAMe在化疗诱导的肝损伤中的作用

肝毒性通常与化疗药物的使用相关，并且是化疗剂量减少、化疗推迟或中止的主要原因之一。SAMe在治疗多种肝脏损伤中有效，但其在预防化疗引起的损伤方面的效果尚未得到评估。Bruno Vincenzi教授等开展的一项研究[1]共纳入105例接受切除手术的结直肠癌患者。其中45例接受FOLFOX IV辅助化疗方案，未给予SAMe；60例接受相同化疗方案，同时补充SAMe。在治疗开始前以及每个化疗周期结束时评估肝酶水平。记录因肝毒性导致的肝损伤、化疗进程推迟、中止和剂量减少的情况。

结果显示，接受SAMe治疗的患者在辅助化疗结束时，中位天冬氨酸氨基转移酶（AST）（P＜0.001）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（P=0.003）、胆红素（P=0.04）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）（P=0.002）显著低于未接受SAMe的患者。接受SAMe补充剂的患者肝毒性程度较低（P=0.002），且化疗进程推迟（P＜0.0001）和剂量减少（P=0.031）的需求减少（表3）。研究结果表明，SAMe对接受FOLFOX IV辅助化疗方案的切除术后结直肠癌患者具有保护作用。

表3. 结直肠癌患者接受辅助化疗联合或不联合SAMe治疗期间肝功能中位最高值

（源自讲者幻灯）

Bruno Vincenzi教授等开展的另一项研究[2]共纳入78例转移性结直肠癌患者，其中42例患者接受贝伐珠单抗和XELOX方案治疗，未给予SAMe；32例患者接受相同方案治疗，同时补充SAMe。在治疗开始前以及每个化疗周期结束时评估肝酶水平，并记录因肝毒性导致的肝损伤、化疗进程推迟、中止和剂量减少的情况。

结果显示，与未接受SAMe治疗的患者相比，接受SAMe治疗的患者的天冬氨酸氨基转移酶（P=0.02）、丙氨酸氨基转移酶（P＜0.001）、乳酸脱氢酶（P=0.008）、总胆红素（P=0.03）和γ-谷氨酰转肽酶（P＜0.001）水平显著降低。接受SAMe补充剂的患者肝毒性程度较低（P=0.009），且化疗进程推迟（P=0.042）和剂量减少（P=0.051）的需求减少（表4）。结果表明，对于接受奥沙利铂为基础化疗方案的转移性结直肠癌患者，SAMe能有效预防化疗引起的肝损伤。

表4. 转移性结直肠癌患者接受化疗联合或不联合SAMe治疗期间肝功能中位最高值

（源自讲者幻灯）

基于SAMe在多种细胞代谢靶点上的作用，包括预防谷胱甘肽（GSH）耗竭、限制活性氧（ROS）产生、甲硫氨酸-叶酸代谢及其对肌肉代谢和炎症模式的影响，以及对情绪调节的作用，该分子已被研究用于治疗疲劳。

罗马生物医学大学在2006年1月至2009年12月期间，对所有连续就诊的结直肠癌患者（包括辅助治疗和晚期治疗的患者）进行了评估，以研究疲劳的发病率。这些患者接受了基于奥沙利铂的治疗方案，同时或未同时给予SAMe（每次400 mg，每日两次）。评估疲劳程度时采用了基于“慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表”（FACIT-F）的评分，该量表是一种经过充分验证的生活质量（QOL）评估工具，广泛用于临床试验中评估癌因性疲乏（CRF）。结果显示，SAMe治疗可显著提高FACIT-F总评分（表5）。

表5. 结直肠癌患者接受系统化疗联合或不联合SAMe治疗后的FACIT-F评分

（源自讲者幻灯）

小 结

Bruno Vincenzi教授在综述[3]中总结了SAMe在化疗性肝损伤中的应用，并指出，未来在DILI发病机制的研究中，整合来自不同研究方法（包括体外/体内测试系统、全基因组关联研究GWAS、组学研究、药物遗传学检测、生物标志物分析）的数据，可能会为我们提供一个更为全面的视角。SAMe治疗已被证实能有效改善多种动物模型的肝损伤，不仅对急性损伤具有保护作用，还能在多种模型中减少纤维化。通过其多重作用，SAMe已成为实验性肝损伤中众所周知的保肝药物。肝硬化患者的SAMe合成和分解代谢均显著降低，而在肝细胞癌患者中，这种变化并不明显，甚至不会发生。在癌症治疗中，SAMe因其保肝作用而被用于某些化疗方案，如FOLFOX方案。

参考文献

1. Vincenzi et al. Expert Opin Drug Saf 2011

2. Vincenzi et al. Support Care Cancer 2011

3. Vincenzi et al.Crit Rev Oncol Hematol.2018 Oct:130:70-77.