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肿瘤微环境具有低氧和营养严重匮乏的特性，这是因为血管生成和营养物质扩散的速度跟不上肿瘤细胞的快速增殖。
但令人没想到的是，极为有限的生存资源非但没有困住肿瘤细胞，反而成为它们进化出更强适应力的温床，肿瘤细胞展现出高度灵活的代谢适应性，以维持其存活和扩增。不仅如此，险恶的肿瘤微环境还会为肿瘤细胞形成生命护盾。
嘧啶是DNA和RNA的关键组成部分。对于快速增殖的肿瘤细胞来说，充足的嘧啶供应至关重要，不仅用于合成核酸，还为其快速生长、增殖和代谢提供尿苷核苷酸这一主要能量来源。嘧啶合成途径虽然高效，却也十分脆弱，因此许多化疗药物通过干扰这一代谢通路，迅速耗尽癌细胞的嘧啶储备，进而诱发细胞凋亡，实现对肿瘤细胞的有效杀伤。
而近日发表在《自然·代谢》期刊上的论文表明，低糖肿瘤微环境会守护住肿瘤细胞的嘧啶代谢。
美国纽约大学的Richard Possemato团队利用癌细胞系体外实验表明，肿瘤微环境中的低葡萄糖水平能够通过调控肿瘤细胞的代谢分流，减轻嘧啶合成抑制带来的复制压力和凋亡，为肿瘤细胞提供关键的生存优势。此外，低葡萄糖还通过抑制线粒体外膜通透性和凋亡相关信号的启动，进一步提高了肿瘤细胞的生存能力。
论文首页截图
作为细胞的核心碳源，葡萄糖不仅为细胞提供能量，还参与DNA、RNA和磷脂的合成，同时支持氧化还原活性分子的生成。
肿瘤微环境中的葡萄糖严重耗尽。研究团队在之前的工作中，已经揭示肿瘤细胞在葡萄糖危机下存活所必需的代谢途径。此次，他们探索肿瘤微环境的葡萄糖匮乏是否会限制癌症治疗效果。
为了快速增殖，肿瘤细胞需要大量合成DNA和RNA，这对嘌呤和嘧啶的供应提出了极高要求。研究者在Jurkat细胞中进行CRISPR筛选，比较高葡萄糖（10 mM）和低葡萄糖（0.75–1 mM）条件下约3000个代谢相关基因的效应。结果发现，低葡萄糖条件下，肿瘤细胞的嘧啶合成被“解开封印”，CAD、DHODH、UMPS和TYMS等嘧啶从头合成通路关键酶的抑制效应得到缓解。
另外，在低葡萄糖条件下，嘧啶合成抑制剂的半数抑制浓度显著提高，表明肿瘤细胞对这些药物的耐受性增强。
低葡萄糖环境防止肿瘤细胞的嘧啶从头合成途径被抑制
接下来的一系列研究表明，低葡萄糖水平通过两种关键机制保护肿瘤细胞免于嘧啶合成抑制和复制压力导致的凋亡。
首先，低葡萄糖减少了UTP向UDP-葡萄糖的分流反应，优先支持嘧啶代谢。这种调整帮助细胞得以保留更多可用的嘧啶核苷酸，延缓因环境中嘧啶缺乏或雷替曲塞等嘧啶合成抑制剂化疗药物抑制嘧啶合成而引发的复制叉停滞，使复制叉的“存活时间”得以延长、避免快速崩溃，进而保证持续进行DNA合成，避免复制危机的快速恶化。
其次，低葡萄糖能够抑制复制压力触发的凋亡信号。通过干扰线粒体外膜通透化（MOMP）和BAK的激活，低葡萄糖显著减弱了肿瘤细胞中DNA损伤和凋亡相关标志物（如磷酸化Chk1、PARP裂解等）的积累。
这种双重保护机制使得肿瘤细胞在嘧啶合成受抑的条件下仍能持续快速增殖。
研究者们在多个癌细胞系（如A549、HCT116等）中验证了这一现象，发现低葡萄糖的保护效应在不同背景下均具有广泛性。此外，低葡萄糖对多种嘧啶代谢抑制引发的复制压力和凋亡都表现出显著缓解作用，但不影响阿霉素、依托泊苷、顺铂等非嘧啶靶向药物诱导的肿瘤细胞凋亡作用，说明低葡萄糖是针对性保护肿瘤细胞的嘧啶代谢。
综上所述，研究表明，肿瘤微环境中的低葡萄糖水平是如嘧啶合成抑制剂这类化疗药物疗效受限的潜在原因之一。这为优化抗癌治疗方案提供了新的科学依据，同时提示在开发新疗法时需充分考虑肿瘤微环境的代谢特性。
参考文献：
本文作者丨张艾迪