罕见原因引起的“胆管消失”1例丨病例实战

患者为28岁男性，近期被诊断为经典型霍奇金淋巴瘤，2周前开始接受多柔比星、长春碱、达卡巴嗪和纳武利尤单抗治疗，此次因寒战和发热101.9°F而就诊。自化疗以来，患者出现劳力性呼吸困难和瘙痒加重。查体：巩膜黄疸，皮肤黄疸，散在小结痂。腹部检查未见异常。

实验室检查：白细胞计数1.0×10⁹/L，中性粒细胞绝对值0.07×10⁹/L，总胆红素11.8 mg/dL，碱性磷酸酶（ALP）602 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）78 U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）96 U/L。对患者进行胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描（CT），以及血液和尿液培养，以调查中性粒细胞减少性发热，结果均无明显异常。磁共振胰胆管造影术（MRCP）显示结果见图A和B。肝活检的病理检查显示结果见图C、D和E。细胞角蛋白染色显示结果见图F。

图1 患者MRCP和病理检查结果

最可能的诊断是什么？如何治疗？

该患者并无腹痛，出现黄疸、瘙痒，转氨酶轻度升高（AST 78 U/L, ALT 96 U/L）。ALP（602 U/L）升高，总胆红素（11.8 mg/dL）升高。MRCP仅发现肝脾肿大。肝活检进一步明确诊断，结果显示炎症性门脉三联体，未见明显胆管（图C，箭头），同时伴有胆管损伤后常见的胆汁淤积（图D，箭头）。图E显示了汇管区的放大视图，显示静脉（空心箭头）和动脉（实心箭头）成分，但缺少与胆汁淤积相关的固有胆管（*号）。

肝内胆汁淤积和高胆红素血症的鉴别诊断包括霍奇金淋巴瘤相关胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）、淋巴瘤累及肝脏、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、药物性肝损伤和脓毒症胆汁淤积。

考虑到患者有霍奇金淋巴瘤病史，活检结果显示胆管缺失和胆汁淤积，与VBDS一致，MRCP显示胆管未见异常，自体免疫血清学阴性，霍奇金淋巴瘤治疗前ALP和胆红素水平升高，且患者接受霍奇金淋巴瘤治疗中没有已知会导致胆管缺失和胆汁淤积的药物，因此可诊断为霍奇金淋巴瘤相关VBDS。

该病例强调了对高危患者的VBDS保持高度临床怀疑的重要性。停用潜在的触发药物，并治疗潜在恶性肿瘤或自身免疫性疾病至关重要，因为目前尚无针对性治疗方法可逆转胆管丢失并使胆管再生。患者接受600 mg熊去氧胆酸治疗，每天3次（13 mg/kg/d），并在1年随访期后继续接受该治疗。此外，通过使用局部润肤剂、口服抗组胺药和口服舍曲林（100 mg/d），患者的瘙痒得到有效控制。在完成6轮治疗且无复发迹象后，VBDS的肝移植被认为没有必要进行。在1年的随访中，其总胆红素恢复到0.9 mg/dL（图G）。

图2(G) 患者治疗及随访

VBDS指由诸多因素引起的、以肝内胆汁淤积为主要临床表现的综合征，病理特征为肝穿标本 (至少包括11个汇管区) 中汇管区小动脉伴行的小叶间胆管消失>50%。因该病主要累及小胆管，影像学检查常无特异性改变，但可协助除外肝外胆管损伤。肝活检是诊断胆管消失和明确病因的重要手段。VBDS可由多种原因引起，包括先天畸形、免疫、肿瘤、药物毒物、感染及缺血缺氧等。而霍奇金淋巴瘤已被证实与VBDS相关。VBDS的病理生理学涉及免疫介导的胆管上皮损伤，可能由癌症产生的自身抗体或T细胞介导的毒性触发，导致细胞因子诱导的胆管损伤。

VBDS患者常表现为疲劳、体重减轻、腹痛、瘙痒等症状。此外，可能有胆汁淤积的表现，包括胆结石形成、高脂血症、吸收不良、黄色瘤和脂溶性维生素缺乏。由于胆管损伤后再生能力差，极少数患者可通过胆管自身修复使肝功能恢复正常，大部分患者发展为慢性胆汁淤积，损伤程度较重的患者可短时间进展为胆汁淤积性肝硬化，预后较差。VBDS的治疗包括使用熊去氧胆酸的利胆治疗以及免疫治疗和其他对症支持治疗；对于病情严重者，应考虑肝移植手术。