编者按：III期TBTC Study 31/A5349（NCT02410772）显示，对于药物敏感性肺结核病，短程4个月的利福平-莫西沙星方案是安全且有效的。近日发表于Nat Commun的一项研究，进一步基于该研究开发了一个简单的风险分层模型，显示易治型（Easier-to-treat）的患者可以缩短疗程，而难治型（Harder-to-treat）患者可能需要更高剂量或更长疗程。本期“结核之窗”栏目中，卢水华教授团队将深入分析该研究，为药物敏感性肺结核的分层治疗提供更多临床参考。
研究简介
Risk-stratified treatment for drugsusceptible pulmonary tuberculosis
一、研究背景
结核病（Tuberculosis, TB）是一种由结核分枝杆菌感染引起的全球性传染病，长期以来对公共卫生构成了严重威胁。尽管传统的6个月标准治疗方案（2HRZE/4HR）在控制药物敏感性肺结核方面取得了显著疗效，但仍面临诸多挑战，如疗程较长、药物副作用明显、患者依从性不高以及部分患者可能存在过度治疗的现象。这不仅增加了患者的身心负担，也提高了治疗失败和复发的风险。因此，开发更短疗程、更高效且更安全的治疗方案，已成为当前全球结核病防治工作的重点方向。
近年来，新药物和新治疗方案的不断涌现，为结核病治疗带来了新的可能性。本研究基于TBTC Study 31/A5349试验数据，系统评估了4个月利福喷丁-莫西沙星方案在药物敏感性肺结核治疗中的疗效和安全性。此外，研究通过分析与预后密切相关的关键危险因素，提出了一种基于风险分层的个体化治疗策略，为优化治疗方案和提高疗效提供了科学依据。
二、研究目的
1、验证新方案的非劣效性：确定4个月利福喷丁-莫西沙星方案对药物敏感性肺结核患者的疗效和安全性；
2、识别影响疗效的关键危险因素：通过分析人口统计学、临床、微生物学、影像学和药代动力学数据，识别影响疗效和安全性的关键危险因素；
3、制定风险分层算法指导临床实践：基于所识别的风险因素开发出简单有效的风险分层算法，将患者分为易治、中等难治和难治型的结核病表型，从而指导制定个体化治疗策略。
三、研究方法
本研究基于TBTC Study 31/ACTG A5349试验数据，对2,343名符合微生物学纳入标准的药物敏感肺结核受试者进行分析。受试者被随机分配到标准6个月治疗组（（2HRZE/4HR, 对照组）、4个月利福喷丁-莫西沙星组（ZHPZM/2HPM）或4个月利福喷丁组（2HPZE/2HP。
评估指标：
疗效：12个月无结核病生存率。
安全性：治疗期间发生≥3不良事件的频率。
统计分析：
1. 使用Kaplan-Meier分析评估不同治疗组中患者不良结局的发生率；
2. 构建Cox比例风险模型，评估患者基线特征和药物暴露对疗效的影响；
3. 基于危险因素开发风险分层算法，将患者划分为易治型、中等难治型和难治型；
4. 对安全性数据采用Logistic回归分析，评估药物暴露和基线特征与不良事件之间的相关性。
四、研究结果
1. 基线临床特征
参与本研究的受试者中位年龄为30岁，男性占多数（71%），中位体重为53kg，72%为黑人。约96%的受试者痰涂片阳性，Xpert MTB/RIF循环阈值（CT值）中位数为17.2。胸片检查显示，72%的受试者存在空洞性病变，34%的患者胸部病变范围≥50%。此外，8%的受试者合并HIV感染，中位CD4+ T淋巴细胞计数为350 cells/μL；4%患有糖尿病，1%有肝病史。利福喷丁的中位AUC0–24h为557.1 µg∙h/mL。
2. 总体疗效
4个月利福喷丁-莫西沙星方案与6个月标准方案相比表现出非劣效性；
4个月利福喷丁方案未能达到非劣效性标准，但仍有82%的患者治愈。
3. 结核病治疗不良结局危险因素分析
基线疾病严重程度（低Xpert MTB/RIF循环阈值、胸片病变范围≥50%）和低利福喷丁暴露（低于中位数560ug.h/ml）是结核病治疗不良结局的主要危险因素。
4. 风险分层模型
1) 分层标准：
Xpert MTB/RIF循环阈值：以接近中位数18为界，分为＜18，≥18
胸片病变范围：以病变累及面积50%为界，分为＜50%，≥50%
2) 疾病表型分类：依据以上两个主要危险因素将患者分为三种疾病表型：
易治型（Easier-to-treat）：Xpert MTB/RIF CT值≥18且胸部病变范围<50%
中等难治型（Moderately-harder-to-treat）：Xpert MTB/RIF CT值<18且胸部病变范围<50%，或Xpert MTB/RIF CT值≥18胸部病变范围≥50%
难治型（Harder-to-treat）：Xpert MTB/RIF CT值<18且胸部病变范围≥50%
3) 不同疾病表型预后
易治型：无论利福霉素的暴露水平如何，对照组、利福喷丁组以及利福喷丁-莫西沙星组均展现出良好的疗效。这表明，在应用4个月治疗方案时，易治型患者无需对利福霉素剂量进行优化，即可获得满意的临床效果。
中等难治型：利福喷丁-莫西沙星组在利福霉素高暴露水平下展现出更低的不良结局比例，这表明中等难治型患者在接受利福喷丁-莫西沙星治疗时将受益于剂量优化，但这并非实现最佳疗效的必要条件。相对地，在利福喷丁组中，高利福霉素暴露水平时不良结局比例较低，但在低暴露水平时，中等难治型患者出现不良结局比例显著上升。
难治型：尽管利福霉素暴露水平较高，各治疗方案的疗效相似，但没有一种方案能够实现低于5%的结核病相关不良结局。这一发表明，难治型结核病患者需采取疗程更长或更有效的治疗方案。
5. 安全性
较高的吡嗪酰胺暴露与≥3级不良事件的发生显著相关，而较高的利福喷丁和莫西沙星暴露并未显著增加高级别不良事件的发生风险。
6. 风险分层模型的外部验证
研究将这一风险分层模型应用于RIFASHORT试验的数据进行外部验证，结果表明无论是6个月标准方案还是4个月高利福平方案，难治型亚群患者较易治型和中等难治型患者出现结核病不良结局的比例明显升高，证实了该算法模型在不同临床试验中的稳健性和适用性。
文献点评
本研究通过深入分析患者的基线临床资料，识别了与结核病治疗预后紧密相关的关键危险因素。研究团队基于这些易于获取的基线指标，开发了风险分层工具，以指导临床实践中的个体化治疗策略。此外，通过系统分析抗结核药物的药代动力学数据，研究揭示了药物暴露水平与疗效和安全性之间的关联，为药物剂量的优化提供了科学依据。
该研究涵盖了多个国家和地区，涉及不同种族，展现了广泛的代表性。然而，研究也存在一些局限性。例如，纳入的受试者仅限于痰涂片阳性的患者，这可能限制了研究结果对痰涂片阴性患者的直接适用性。同时，在资源有限的地区，药代动力学监测的普及性较低，这限制了其在广泛临床实践中的应用。此外，对于难治型患者亚群，研究尚未提出具体的治疗优化方案和疗程。
未来应进一步扩大研究人群的覆盖范围，包括一些特殊群体，以进一步完善风险分层标准，并深入探索更加优化的疗程设计、药物剂量和组合策略，以实现结核病治疗策略的个体化和精准化，提高治疗效果，降低治疗失败和复发风险，并最终改善全球结核病控制策略。
▌参考文献：
Chang VK, Imperial MZ, Phillips PPJ, et al. Risk-stratified treatment for drug-susceptible pulmonary tuberculosis. Nat Commun. 2024;15(1):9400. Published 2024 Oct 30. doi:10.1038/s41467-024-53273-7
卢水华 教授
教授，主任医师，二级教授，博士生导师
国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任
担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家
长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用
谭嘉蓉
医学硕士，毕业于中南大学湘雅医学院
深圳市第三人民医院肺病科医师，以第一作者发表SCI论文2篇，国内期刊1篇