对抗细胞衰老的新秘诀找到了！改造这个结构，就能让细胞保持年轻

▎药明康德内容团队编辑  

酵母是人类酿酒、制作面包时常用的真菌，为人类的美食做出了重要贡献。尽管酵母是一种单细胞生物，在细胞层面上却与人类有着惊人的相似性，因此成为科学家常用的模式生物，为人类的科学发展做出了巨大贡献。

最近，威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的科学家通过研究酵母发现了让细胞保持青春的秘诀。他们认为，同样的策略也可以用来帮助人类的细胞保持年轻，开发新的长寿疗法。

根据研究人员发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上的论文，这一秘诀与细胞的核仁（nucleolus）大小有关。

核仁是细胞核内的浓缩结构，在显微镜下很容易看到。研究人员指出，从酵母到哺乳动物，生物体的衰老都伴随着细胞核仁的增大。相反，一些常见的抗衰老策略，例如限制热量（也就是少吃），则被发现会导致细胞核仁变小。所以，核仁大小与细胞寿命的关系引起了科学家的好奇。

在仔细观察酵母的细胞后，他们进一步发现，随着细胞一次次复制，核仁在整个生命周期中并非匀速扩增。以出芽酵母为例，它们在生命的大部分时间里保持较小的尺寸，但逐渐增大到一定尺寸后，就会一下子快速膨胀起来。根据研究人员的测算，一旦核仁的尺寸到达特定阈值，酵母细胞的寿命就进入了倒计时——平均只能再经历5次细胞分裂。换句话说，核仁的大小阈值相当于细胞死亡的计时器。

研究人员发现，膨胀到特定尺寸后，核仁的生物物理特性会发生变化，触发基因组不稳定。因为在正常情况下，核仁是容纳核糖体DNA（rDNA）的结构，这些rDNA负责编码核糖体RNA（rRNA）。在核仁内，转录合成的rRNA经过加工和修饰，与核糖体蛋白结合并组装成核糖体亚基。最终，组装完成后的核糖体亚基到达细胞质中参与蛋白质合成。由此可见，rDNA在这个过程中是最为基础的一环。但是，rDNA本身非常脆弱，由于结构上高度重复，rDNA在受损时很难修复，也就特别容易出现基因组不稳定。核仁扩大后，原本容不下的一些蛋白也进入了核仁，比如同源重组修复蛋白Rad52，导致脆弱的rDNA遭到严重破坏。而基因组不稳定正是衰老的标志，触发细胞寿命的终结。

▲研究示意图：细胞年轻时，紧凑的核仁（粉红色）中rDNA得到正确的修复，但在核仁增大的年老细胞中，rDNA修复不准确，导致细胞死亡速度加快（图片来源：参考资料[2]；Credit：Tyler Lab）

既然核仁的膨胀会加速细胞进入死亡倒计时，那么反过来，让核仁保持紧凑，是不是就能对抗衰老呢？为了验证这种可能性，科学家们在这项研究中设计出了一种人工减小核仁的方法，将rDNA固定在酵母细胞细胞核周围的膜上，在不影响rDNA功能的情况下人为控制核仁的大小。“通过这一工程化系统，我们将核仁大小与所有其他的可能影响因素（比如抗衰老策略）都隔离开来。”论文作者解释道。

而这种操作证明，仅仅是保持核仁的紧凑，就可以延缓细胞衰老，延长了酵母的复制寿命。基于这一发现，论文指出，热量限制有助于延长寿命，背后的机制可能与核仁变小有关。

作者表示，他们将拓展这一研究的发现，应用于人类干细胞。因为干细胞很特殊，通过不断分裂分化出其他细胞类型，而最终干细胞会停止分裂和死亡。是否可以通过维持和修复核仁的结构而延长人类干细胞的寿命，将会是后续研究的一个方向。

参考资料：

[1] J. Ignacio Gutierrez et al., A mortality timer based on nucleolar size triggers nucleolar integrity loss and catastrophic genomic instability. Nature Aging (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s43587-024-00754-5

[2] Fighting Aging by Staying Compact. Retrieved Nov. 27, 2024 from https://news.weill.cornell.edu/news/2024/11/fighting-aging-by-staying-compact