支气管哮喘（哮喘）是一种常见的慢性呼吸道疾病，其中 5%～10% 的患者为重度哮喘。重症哮喘给患者造成了沉重的生理、心理负担，随着对哮喘基础研究的不断推进，针对逐步涌现出来的新靶点开发的生物制剂已成为治疗重度哮喘的热点，目前已有多种生物制剂在国内外获批，包括抗 IgE 单克隆抗体（奥马珠单抗 Omalizumab），抗 IL-4R 单克隆抗体（度普利尤单抗 Dupilumab），抗 IL-5 单克隆抗体（美泊利单抗 Mepolizumab 及 Reslizumab），抗 IL-5R 单克隆抗体（本瑞利珠单抗 Benralizumab）和抗 TSLP 单克隆抗体（Tezepelumab）。近期，呼吸领域顶级期刊 CHEST [1] 中通过 4 个临床哮喘病例，展示了重症哮喘患者生物治疗的选择策略，本文将带大家一起学习。
图片来源：参考文献患者，女，35 岁，幼儿期出现哮喘，病情控制可，近 1 年来哮喘症状反复发作，服用了大剂量吸入皮质类固醇（ICS）、长效 β2 激动剂和长效抗胆碱药物联合治疗，症状仍控制欠佳，被诊断为重症哮喘。入院查血常规示：血嗜酸性粒细胞计数 0.35×109/L；临床哮喘控制测试问卷得分为 14 分，FeNO 45 ppb，吸入支气管扩张剂后 FEV1 为预测值的 65%， FEV1/FVC 比值为 0.57；血清 IgE 350 kU/L；皮肤测试示对屋尘螨阳性。
该患者为育龄妇女，且幼儿期就出现过哮喘，在选择生物制剂方面需注意什么？首先，该患者哮喘的的早期发病和血嗜酸性粒细胞计数及 FENO 水平升高可能意味着患者患有上皮或特应性驱动的 2 型炎症，确定了目前属于重症高风险哮喘患者。其次，该患者为育龄妇女，选择生物制剂时需要考虑致畸安全性。目前没有任何关于生物制剂致畸性的事件发生，但对于希望怀孕的女性来说，奥马珠单抗是一个更安全的选择。在无类固醇依赖的早发性特应性表型患者（如上述患者）中，这是一个合理的选择。
根据上述分析，该患者需要多种生物制剂，因此共同决策至关重要（图 1）。如果该患者在短期内没有怀孕的计划，建议使用抗 IL-4R 单克隆抗体或抗 TSLP 单克隆抗体。如果有可能在短期内怀孕，抗 IgE 单克隆抗体（奥马珠单抗）是最安全的选择，尽管这对病情恶化和 FEV1 的临床影响较小。
图 1 患者 1 选择生物制剂的思路
患者，女，56，患有成人发作的哮喘，其生物标志物结果如下：血嗜酸性粒细胞计数 0.1×109 /L；FeNO 15ppb；血清 IgE 18 kU/L；常见的空气过敏原皮肤试验结果为阴性。该患者已确诊为非过敏性、非嗜酸性 2 型低度炎症（即非 2 型）哮喘，这种形式的哮喘发生在 5% 至 40% 的严重哮喘患者中，但真实世界的研究表明，2 型低度炎症严重哮喘相当罕见。抗 TSLP 单克隆抗体（Tezepelumab）是第一个在所有表型中显示出临床疗效的生物制剂（包括 2 型炎症生物标志物水平低的的严重哮喘患者）。在这名确诊为非过敏性成人 2 型低度炎症严重哮喘的中年妇女中，首先会仔细考虑气道感染或其他合并症解释哮喘复发的可能性。因此，在急性发作时对 2 型低度炎症哮喘患者进行常规检查和表型分析，并进行痰培养。一旦排除气道感染和合共病，推荐使用 Tezepelumab。患者，男，46 岁，患有成人发作的哮喘，过去 2 年内需要长期泼尼松龙（10 mg，每日一次）维持治疗。生物标志物显示血嗜酸性粒细胞计数为 0.16×109/L， FeNO 为 125 ppb，血清 IgE 为 180 kU/L，皮肤试验结果为阴性。在开始使用常规强的松龙之前，既往血嗜酸性粒细胞计数在 0.4 ～ 0.6×109/L 范围内；FeNO 在 120 ~ 150 ppb 的范围内持续升高。该患者也有慢性鼻窦炎伴鼻息肉，ANCA 结果为阴性。这是一个典型的严重成人哮喘伴 2 型炎症和口服糖皮质激素（OCS）依赖性重症哮喘。治疗的主要目标是使患者停止使用 OCS 治疗且哮喘症状可以得到有效控制。此外，治疗的选择也尽可能使鼻腔疾病得到控制。Mepolizumab，Benralizumab 和 Dupilumab 已被证明具有口服皮质类固醇类似效果，尽管口服泼尼松龙剂量减少，Benralizumab 和 Dupilumab 的哮喘急性发作减少次数更多，且 Dupilumab 对患者肺功能改善更多。因此，考虑到该患者存在症状性嗜酸性粒细胞增多的小风险，最终选择 Dupilumab 为生物制剂。患者，男，55，由于有严重嗜酸性哮喘病史，自 2020 年以来一直接受 Mepolizumab 治疗。最初对生物治疗的反应非常好，但在新冠大流行后的 1 年，该效果逐渐消失。最后一次哮喘发作发生时患者正在使用 Mepolizumab，随即出现了气流受限等症状。血嗜酸性粒细胞计数 0.10×109 /L，FeNO 为 112 ppb。痰培养结果为阴性，痰液分类计数显示持续的嗜酸性气道炎症，相对嗜酸性粒细胞计数为 16 %（正常，< 2%~3%）。本病例的重点是如何将患者从一种生物制剂切换到另一种生物制剂，然而，目前没有研究评估 6 种已批准的生物制剂之间的转换方案。该患者患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘，最初对 Mepolizumab 表现出良好的反应，随后尽管继续坚持 ICS 治疗，但生物学疗效丧失，并表现为持续的 2 型气道炎症（伴嗜酸性粒细胞增多和高 FeNO），建议切换至其他生物制剂。
研究显示，Tezepelumab 针对胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP)，这是呼吸道上皮细胞对刺激性和/或促炎性刺激表达的一种关键报警素。事实上，无论 2 型气道炎症生物标志物 (包括 FeNO) 的水平如何，Tezepelumab 都能有效改善哮喘控制，降低疾病加重率。然而，FeNO 值较高的患者，以及血液中嗜酸性粒细胞较高的患者，似乎从抗 TSLP 治疗中获益最大。此外，从重度哮喘恶化的年化率来看，Dupilumab 对基线血嗜酸性粒细胞水平增加和 FeNO > 25 ppb 的患者的治疗效益最大。因此，对于该患者应考虑将生物制剂转换为 Dupilumab 或 Tezepelumab。
通过上述 4 个病例可以看出，生物制剂在哮喘治疗领域的突破为患者点亮了希望之光，同时也向医生带来了新的挑战。确诊哮喘、强化治疗依从性、精准评估 2 型炎症反应，这些是每位患者的必经之路。然而，面对诸多处方选项与稀缺的直接对比数据，合理选择生物制剂变得尤为关键，尤其要针对特定合并症与生物标志物特征对症下药。其中，血液嗜酸性粒细胞计数及 FENO 成为指导严重哮喘治疗决策的金钥匙。此外，生物制剂转换的时机、缘由及方法，正成为亟待探索的重要课题。期待有更多针对严重哮喘的创新疗法问世，为病患带来更多福音与希望。
支气管哮喘作为一种慢性炎症性疾病，其治疗已迈入生物制剂的新时代。2 型炎症反应在哮喘发病机制中扮演着核心角色，特别是 IL-4 和 IL-13 这两个关键细胞因子，它们不仅促进 Th2 细胞分化和 IgE 产生，还加剧气道炎症和重塑。新型生物制剂，如抗 IgE 的奥马珠单抗、抗 IL-4R 的度普利尤单抗等，通过精准靶向 2 型炎症通路，为重症哮喘患者提供了更为个性化的治疗选择。这些生物制剂不仅能显著改善肺功能、减少急性发作，还能降低对口服糖皮质激素的依赖，标志着哮喘治疗向精准医疗的转变。随着对 2 型炎症反应的深入理解和生物制剂的不断研发，我们有望为哮喘患者提供更为精准和有效的治疗方案。
1. Couillard S, Jackson DJ, Pavord ID, et al. Choosing the Right Biologic for the Right Patient With Severe Asthma. Chest. 2024 Sep 6:S0012-3692(24)05139-0.