《自然》：刷新认知！在肿瘤微环境中再激活CD8阳性T细胞的免疫细胞，终于找到了

老规矩，奇点糕开头先问大家一个问题：在激活CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫应答时，有哪些细胞会起到重要作用呢？回答树突状细胞（DCs）是肯定没问题的，它们的抗原呈递功能确实广为人知，但各位要记住了，从今天开始DCs可就不是问题唯一的“正解”了。

因为在今天的《自然》上，一篇来自奥地利研究团队的最新论文[1]显示，一部分炎性单核细胞其实也能在肿瘤微环境中，对CD8⁺T细胞施加关键的“再刺激”作用！而且与DCs主要进行交叉呈递抗原不同，单核细胞激活CD8⁺T细胞的机制主要是“MHC变装”（cross-dressing），即从癌细胞处直接捕获MHC I类分子-肽复合体，再呈递给CD8⁺T细胞激活免疫应答[2]。

当然了，癌细胞一向是不会乖乖束手就擒的，它们也会通过激活MAPK信号通路，下调I型干扰素（IFN-I）应答和分泌更多前列腺素E2（PGE₂）这两种手段，来反制单核细胞功能、限制CD8⁺T细胞的激活，而再反手破解癌细胞的这两招，就能有效激活CD8⁺T细胞，助力免疫治疗。

一图总结论文发现

其实在抗肿瘤免疫应答的过程中，CD8⁺T细胞并不是“一次激活、长期有效”的，虽然在肿瘤引流淋巴结内被DCs等抗原呈递细胞激活后，CD8⁺T细胞浸润到肿瘤部位时大多已做好了战斗准备，但要想维持高昂的战斗力，CD8⁺T细胞往往还需要肿瘤微环境中其它免疫细胞的“再刺激”（restimulation）[3]，而参与该过程的免疫细胞类型此前并不明确。

这也就是奥地利研究者们本次研究的切入点，研究者们选择以BRAF V600E突变型黑色素瘤作为研究对象，这类肿瘤在对现有靶向治疗（BRAFi+MEKi）逐步产生获得性耐药的同时，肿瘤微环境也会转变为免疫逃逸性，导致对免疫治疗的“交叉耐药”，也算很特别了[4]。

初步实验的结论与既往探索一致，即在体外实验中面对已激活的肿瘤特异性CD8⁺T细胞面前，未经治疗（下文简称N^TT）或已发生耐药（简称R^TT）的黑色素瘤细胞都无法抵御杀伤，但实验换到模型小鼠体内进行时，CD8⁺T细胞就无法清除R^TT肿瘤，而肿瘤微环境中发生的相应改变，则是单核细胞占比显著减少，免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）大增，与N^TT肿瘤微环境中单核细胞占免疫细胞比例最多就完全不同。

单核细胞数量与CD8⁺T细胞的杀伤效果挂钩

很显然，肿瘤微环境中单核细胞或者说髓系细胞的变化，和CD8⁺T细胞的杀伤效果高度相关，免疫荧光显微镜观察也证实，N^TT肿瘤内的CD8⁺T细胞确实在距离上非常接近单核细胞和1型经典DCs（cDC1s），能形成相互作用“枢纽”（Hub），而且由于前者在微环境中数量更多，CD8⁺T细胞更主要的相互作用对象也是它们，但在R^TT肿瘤中就没有上述现象。

而此前提到的CD8⁺T细胞在肿瘤微环境中被“再刺激”，也同样在本次研究中有所体现，具体还可分为短暂的增殖爆发（proliferative burst）和向效应记忆T细胞表型分化两步，且再刺激是否发生也主要取决于局部肿瘤免疫微环境，在小鼠腹部的左右两侧分别植入N^TT和R^TT肿瘤时，R^TT肿瘤内的CD8⁺T细胞激活就明显不及对侧。

说到这里，是不是感觉单核细胞对CD8⁺T细胞激活的影响还不明显？研究者们也想到了，接下来的挽救实验显示，即使在缺少功能性cDC1s的小鼠（Rag2^–/–Batf3^–/–）身上，仅向N^TT肿瘤微环境内注射单核细胞，也能使CD8⁺T细胞受到再刺激并发生数量扩增。而单核细胞激活CD8⁺T细胞则有两个前提，一个是奇点糕提到的，需要β2-微球蛋白（B2M）参与的“MHC变装”，另一个则是CXCL9/CXCL10等关键炎性趋化因子/细胞因子正常表达。

炎性单核细胞对CD8⁺T细胞的激活至关重要

通过分析R^TT肿瘤的测序数据，研究者们也找到了癌细胞反制单核细胞激活CD8⁺T细胞的两招，即下调IFN-I应答和分泌PGE₂，特别是PGE₂既能抑制单核细胞又能抑制cDC1s，IFN-I也是单核细胞向炎性表型转化的关键调控因子，而这两招都是癌细胞通过激活MAPK通路来实现的，只能说癌细胞玩得好一手一箭双雕、一石多鸟啊。

但只要招数暴露了，反制手段总会有的，更何况癌细胞这次用的招数也不算很邪乎，比如增多的PGE₂就能用选择性COX2抑制剂来解决，早就用于临床的阿扎胞苷等化疗药物也能激活IFN-I应答，把这些手段和现有免疫治疗组合起来，重新调动单核细胞、再激活CD8⁺T细胞，正向调节免疫应答也就不在话下啦。

调动单核细胞和cDC1s，可有效增敏过继性细胞免疫疗法

参考文献：

[1]Elewaut A, Estivill G, Bayerl F, et al. Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity[J]. Nature, 2024.

[2]Campana S, De Pasquale C, Carrega P, et al. Cross-dressing: an alternative mechanism for antigen presentation[J]. Immunology Letters, 2015, 168(2): 349-354.

[3]Mellman I, Chen D S, Powles T, et al. The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype[J]. Immunity, 2023, 56(10): 2188-2205.

[4]Haas L, Elewaut A, Gerard C L, et al. Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma[J]. Nature Cancer, 2021, 2(7): 693-708.

本文作者丨谭硕