O+Y后线治疗胆囊癌优势明显，PD-1/VEGF双抗同样验证

cited by：2024 ESMO GI 官网

背景

• 抗PD-1/PD-L1阻断联合化疗已经成为晚期胆道肿瘤（BTC）的一线标准治疗。在既往的两项试验（CA209-538, SWOG1609）中，使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗的抗PD-1/CTLA-4联合阻断在肝内胆管癌（iCCA）和胆囊癌（GB）患者中显示出令人鼓舞的活性。MoST-CIRCUIT（NCT04969887）进一步评估了在这类患者群体中联合检查点阻断的效果。

  

方法

• 在澳大利亚的14个中心，共招募了60名晚期肝内胆管癌或胆囊癌患者。患者接受Nivo 3mg/kg和Ipi 1mg/kg，每3周一次，共4剂，随后每4周接受Nivo 480mg，持续96周，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每12周评估一次反应（RECIST 1.1）。主要终点是客观反应率（ORR）和6个月无进展生存期。42名患者通过进行了肿瘤基因组分析。

结果

• 共招募了37名iCCA和23名GB患者，其中78%（47名）的患者曾接受过一线治疗，包括12名接受度伐利尤单抗治疗的患者。整体人群的ORR为15%，iCCA和GB患者分别为6%和32%，中位反应持续时间为4.2个月（范围1-10.4）。6个月PFS为22.6%，中位OS为6.7个月。只有一名接受度伐利尤单抗一线化疗联合免疫治疗的患者获得了反应。所有参与者的肿瘤均为微卫星稳定，中位TMB为3.75/MB（范围0-12）。TMB与反应无关（Wilcoxon p=0.81）。28%（17名）的患者经历了3/4级免疫相关不良事件。

结论

• 在迄今为止接受联合抗PD-1/CTLA-4阻断治疗的最大BTC队列中，疗效有限。然而，在GB患者中观察到了令人鼓舞的活性，这与最近发现的这一BTC亚型为免疫细胞最丰富的亚型一致。

• 只有一名在一线化疗免疫治疗中使用度伐利尤单抗进展的患者对治疗有反应。在BTC中进一步评估使用检查点阻断的免疫治疗应该集中在GB患者上。

NCT05214482是一项开放、多中心、Ib/II期研究，旨在探讨依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）联合化疗±AK117(CD47单抗) 的安全性和有效性。本次报告中，该研究共入组22例BTC患者，均采用依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂治疗，中位随访时间13.8个月，疗效和安全性如下：

• ≥3级TRAE占86.4%，但无治疗导致的停药或死亡。

• ORR达63.6%(14/22)，DCR为100%。

• mPFS达8.5个月(95%CI, 6.8-10.5)，mOS达16.8个月(95%CI, 9.2-NE)。

综上数据，我们粗看无论是ORR，还是PFS和OS，似乎依沃西单抗都极具潜力。但这是II期小样本研究数据，即使我们尽量对比相近的随访时间数据，和大III期研究的数据非头对头比较的可参考性也极其有限。

事实上，在TOPAZ-1开展前，阿斯利康也曾发布过II期探索结果，NCT03046862研究评估了化疗联合度伐利尤±曲美木单抗在BTC 1L治疗中的安全性和有效性，该研究中度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂的治疗组共纳入45例患者，中位随访时间11.3个月，疗效数据如下：

• ORR高达73.4%(60.5-86.3)，DCR为100%。

• mPFS为11.0个月(95%CI, 7.0-15.0)，mOS为18.1个月(95%CI, 11.3-24.9)。

该研究单从数值上比较，丝毫不逊于依沃西单抗当前的II期数据。当然，该研究的入组人群为韩国人，且仅为单中心研究，从基线看患者ECOG评分为0的占比也更高。

从Keynote-966和TOPAZ-1的亚组分析中，我们可以明确看到，免疫治疗的加入主要对肝内胆管癌起到作用，而在肝外胆管癌和胆囊癌中并无明显获益优势。

但本次康方报出的依沃西单抗研究中，专门提到胆囊癌亚组，ORR高达77.8%，mOS为16.8个月。