应对多重耐药革兰氏阴性菌肺炎，不同含多粘菌素方案的疗效和安全性是？

多粘菌素治疗多重耐药革兰氏阴性细菌 (MDR-GNB) 肺炎的最佳给药方式仍不清楚。本研究旨在通过进行全面的网络荟萃分析，系统地评估三种含多粘菌素方案的疗效和安全性。

doi:10.1186/s13054-024-05031-w

我们全面搜索了九个数据库。总体死亡率是主要结果，而次要结果包括微生物根除率、临床成功率、急性肾损伤和支气管痉挛发生率。提取的研究数据通过成对和网络荟萃分析进行分析。Cochrane 偏倚风险工具第 2 版和非随机干预研究中的偏倚风险 (ROBINS-I) 评估工具分别用于评估随机试验和队列研究中的偏倚风险。

本研究纳入19项观察性研究和3项随机对照试验（RCT），涉及3318例患者。6项具有高偏倚风险的研究被排除在主要分析之外。在成对荟萃分析中，与静脉（IV）含多粘菌素方案相比，静脉加吸入（IV+IH）含多粘菌素方案的总死亡率显著下降，而吸入（IH）含多粘菌素方案的总体死亡率无统计学差异。

网状荟萃分析显示，与静脉含多粘菌素方案相比，IV+IH含多粘菌素方案的总死亡率（OR 0.67；95% 置信区间[CI] 0.50–0.88）显著降低，临床成功率（OR 1.90；95% CI 1.20–3.00）显著提高，微生物根除率（OR 2.70；95% CI 1.90–3.90）显著提高，且微生物根除率显著优于IH含多粘菌素方案（OR 2.30；95% CI 1.30–4.20）。此外，与IV+IH和IV含多粘菌素方案相比，IH含多粘菌素方案的急性肾损伤发生率显著降低。

我们的研究表明，在三种给药方案中，含多粘菌素的 IV + IH 方案可能是治疗 MDR-GNB 肺炎最有效的方案，与 IV 方案相比，其总体死亡率明显较低，与 IH 方案相比，其微生物根除率明显较高。IH 方案可能被认为优于 IV 方案，因为其急性肾损伤发生率明显较低，尽管总体死亡率的降低并不显著。

研究系统分析了三种不同的多粘菌素给药方案。目前的研究结果表明，在三种方案中，就总死亡率、微生物根除率和临床成功率而言，IV + IH含多粘菌素方案是耐多药GNB肺炎最有效的治疗方案。与静脉多粘菌素治疗方案相比，IH多粘菌素治疗方案在总死亡率、微生物根除率和临床成功率方面无显著差异。在安全性方面，网络荟萃分析和排名分析表明，与IV + IH和IV含多粘菌素方案相比，IH含多粘菌素方案可显著减少急性肾损伤。

关于支气管痉挛的发生率，两两荟萃分析结果提示IH和IV + IH多粘菌素方案可增加支气管痉挛的发生率。所有敏感性分析和大部分亚组分析结果与主分析结果一致。少数亚组分析结果不一致，无统计学差异，主要是由于纳入的研究数量有限，样本量小，统计能力不足。

目前，GNB肺炎的常见临床治疗方法是静脉注射多粘菌素联合静脉注射其他抗生素，包括替加环素、碳青霉烯类和氨基糖苷类。然而，由于抗生素耐药性的上升，多重耐药GNB已成为肺炎的主要病原体，挑战了传统的治疗策略。因此，IH多粘菌素最近受到越来越多的关注，包括辅助治疗(静脉注射+含IH多粘菌素方案)和替代治疗(不含静脉注射多粘菌素的含IH多粘菌素方案)。IH多粘菌素在肺上皮表面提供更高的浓度，同时降低全身毒性。

此外，研究表明，与静脉给药相比，吸入抗生素可以减少细菌耐药性的出现。因此，IH多粘菌素在耐多药GNB引起的肺部感染的治疗中具有广阔的前景。欧洲临床微生物学和传染病学会建议，未来迫切需要更多关于IH多粘菌素作为替代疗法的研究。迄今为止，还没有针对IH多粘菌素作为替代疗法(不含静脉多粘菌素)的荟萃分析。目前尚不清楚辅助IV + IH多粘菌素、替代IH多粘菌素或常规IV多粘菌素是否提供最佳疗效。本研究全面评估了这三种给药方案的有效性和安全性，为多粘菌素在多重耐药GNB肺炎中的使用提供了额外的循证医学指导。

我们的网络荟萃分析发现，与静脉多粘菌素相比，IH多粘菌素降低了耐多药GNB感染肺炎患者的死亡率，尽管这种降低没有达到统计学意义。重要的是，三种给药方式中，IH多粘菌素的急性肾损伤发生率最低，差异有统计学意义，这可能与多粘菌素的全身浓度较低有关。已有研究表明，多粘菌素的肾毒性与肾小管重吸收过程中高浓度药物的积累有关。IH多粘菌素局部应用于肺部，可阻止大量药物进入血液循环。

因此，我们的研究结果表明，对于耐多药GNB肺炎患者，与含多粘菌素的静脉注射方案相比，使用IH方案可能更好。这是因为虽然死亡率没有明显降低，但急性肾损伤发生率明显降低的IH方案可能是更好的选择。虽然很少有研究记录接受IH多粘菌素治疗的患者发生轻度至中度支气管痉挛，但在纳入的研究中，IH和IV + IH多粘菌素治疗组的支气管痉挛发生率为189名参与者中的11人。这种副作用可能是由气道的化学刺激和组胺释放引起的。然而，它可以通过支气管扩张剂缓解。此外，含IH多粘菌素方案的最佳剂量和合适的吸入给药装置仍有待进一步探索。

关于IV和IV + IH多粘菌素方案的比较，先前的荟萃分析报告了总体死亡率和临床成功率不一致的结果。先前的两项荟萃分析表明，与静脉多粘菌素治疗方案相比，静脉+ IH多粘菌素治疗方案的总死亡率更低，临床成功率更高。然而，另外两项荟萃分析报告总体死亡率和临床成功率没有显著差异。关于微生物根除率和急性肾损伤，先前的荟萃分析表明，IV + IH含多粘菌素方案比IV含多粘菌素方案具有更高的微生物根除率，而两种方案在急性肾损伤方面没有显著差异。上述发表的META分析存在一定的局限性。

Liu et al.和Valachis et al.的研究发表于2015年，需要结合最新研究进行更新。Lu等人的研究仅检索了3个数据库，且纳入的研究均为观察性研究。在Zhang等人的META分析中，只有7项研究采用静脉多粘菌素进行对照，其余研究采用其他抗生素治疗(由医生确定)。由于对照组不一致，难以准确比较静脉多粘菌素和静脉+ IH多粘菌素的疗效。此外，两项新发表的研究样本量分别为132例和111例患者，未被纳入以往的分析。

因此，有必要纳入新的研究，并使用更高质量的方法进行更新的荟萃分析，以比较IH + IV方案和IV方案的有效性和安全性。因此，我们进行了更全面的文献检索，包括9个数据库。考虑到无法准确评估的低质量研究存在偏倚的可能性，我们从主要荟萃分析中排除了偏倚风险高的研究。META分析纳入3项前瞻性研究(2项随机对照试验和1项前瞻性队列研究)。值得注意的是，对于大多数结果，我们的两两荟萃分析结果的异质性较低。荟萃分析和网络荟萃分析均发现，IV + IH含多粘菌素方案在降低总死亡率、提高临床疗效和提高微生物根除率方面更有利。可能与感染部位的药物浓度有关。静脉多粘菌素的肺浓度受到多粘菌素的多阳离子/亲水结构的限制，从而阻碍其渗透到肺实质。IV + IH含多粘菌素方案可同时增加血流和肺泡中的药物浓度，从而达到较好的治疗效果。

作为首个综合比较三种含多粘菌素方案的疗效和安全性的网络荟萃分析，本研究为IH多粘菌素作为替代疗法(不含静脉多粘菌素)的临床应用提供了严格的循证见解。此外，通过纳入新发表的文献并采用更严格的方法，我们的研究解决了先前关于IH + IV方案与IV方案的荟萃分析的不一致结论。

然而，这项研究有一些局限性。首先，虽然我们检索了9个数据库，并进行了严格的文献筛选过程，但只纳入了3个随机对照试验，而且纳入分析的大多数研究都是回顾性队列研究。其次，考虑到耐多药GNB肺炎患者往往感染复杂病原体，他们往往需要多种抗生素联合治疗。最初的研究中没有提供每个个体的具体抗生素联合方案，我们也无法获得。因此，本研究只能比较IH、IV和IV + IH含多粘菌素方案。第三，由于研究数量和样本量的限制，我们目前无法精确确定哪种雾化器对雾化多粘菌素最有效，以达到最佳治疗效果。

来源：重症沙龙