导读
在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，狼疮肾炎（LN）是较为常见的合并症，其病程特点是活动性发作期和静止期相互交替。因此，如何准确判断患者是否处于发作期/急性期，对于LN的治疗至关重要。传统上，医生通过蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）水平/斜率判断患者的疾病进程。然而，医生无法区分导致蛋白尿或GFR水平降低患者的病因，即究竟是肾脏急性炎症所致还是慢性损伤所致。
近期，Kidney International发布了一项来自比利时和妙佑医疗专家的建议，该建议指出，LN的治疗需要以动态、更个体化的方式取代传统治疗方案。此外，应该同时，而不是贯序的实现以下3个治疗目标：
①减轻患者整体炎症，从而降低蛋白尿、eGFR和补体水平等生物标志物；
②减少免疫复合物生成（以抗ds-DNA为生物标志物）；
③减少慢性肾脏损伤，以eGFR斜率为生物标志物。
本文对此建议进行总结，共分为3个部分，即如何定义LN的活动期、传统治疗方案以及治疗模式转变。
LN的活动期
临床表现
传统而言，LN的完全临床缓解（CR）通常定义为在起始诱导治疗6~12个月内，尿蛋白肌酐比（UPCR）降低至＜0.5~0.7g/g内，且肾功能改善或稳定（GFR为基线±10%~15%之间）。有些机构或指南则将UPCR定为＜0.15g/g，且镜下无血尿，激素持续减量。但这种评估方式却存在问题，以UPCR为例，UPCR存在即可能为肾小球炎症，但也可能与肾小球硬化和间质纤维化相关（图1）。
图1 病例
备注：这是一位22岁男性LN患者的2次肾活检结果，2次肾活检期间，患者均出现UPCR升高和GFR下降。图1A患者肾小球外观正常，无增生；图1 B肾小球局灶性和节段性硬化。
如果是炎症所致的UPCR升高和eGFR下降（抗ds-DNA阳性），则应给予免疫抑制治疗，如糖皮质激素、吗替麦考酚酯（MMF）、利妥昔单抗等；如果是肾小球硬化、间质纤维化所致的UPCR升高和eGFR下降，则不应给予免疫抑制治疗，而应给予支持治疗，如肾素血管紧张素醛固酮受体拮抗剂（RASi）的治疗。
此外，血尿也可以帮助医生判断，患者的蛋白尿上升和肾功能下降的原因。一系列研究显示，在排除月经、肾外因素（如膀胱、输尿管损伤）后的血尿，与肾内炎症相关。提示，临床缓解还应该加入镜下血尿或血红蛋白尿完全消失。
生物标志物
以膜性肾病（MN）为例，患者是否处于临床缓解期有抗PLA2R抗体水平作为参考。LN患者也有类似生物标志物，即抗ds-DNA。然而，目前尚未建立抗ds-DNA的金标准检测方法。CLIFT、ELISA、EIA或者RIA都可以用于抗ds-DNA的检测，他们的抗原来源不同，因此对于不同ds-DNA亚群可能有不同的敏感性。传统上而言，EIA敏感性最高，CLIFT特异性最高，因此EIA+CLIFT结合可以最好地确诊SLE，再结合蛋白尿、GFR可以确诊LN。
此外，CD163也能反映SLE的活动度。但是目前最可靠的生物标志物为血清C3、C4以及ds-DNA水平。它们如果出现阴性，则常常意味着活动期的结束以及长期稳定期的到来。
肾活检
肾活检是诊断LN的金标准，其活动性指数（AI）和慢性指数（CI）可以个体化评估患者肾脏的炎症和慢性损伤状态。AI较高和短期急性肾损伤相关，而AI降低，则提示短期肾脏损伤的风险较低；另一方面，AI较高提示免疫抑制治疗停止后，肾病复发的风险较高。CI较高则与远期肾功能不良相关。既往认为，存在蛋白尿或eGFR下降的患者，不会出现炎症，但是一系列重复肾活检临床研究提示，20%~69%的急性期患者并未出现较高的AI，相反，更令人不安地是，在临床缓解期的患者中，有部分患者存在免疫损伤或炎症。提示，临床症状与肾活检结果不是完全统一的，因此应将重复肾活检纳入监测标准。此外，除非达到了完全组织学缓解，否则不应停止免疫抑制维持治疗（甚至可以加强治疗）。
总之，临床表现和生物标志以及组织学应答之间存在差异，并可能与2种情况有关：①持续的全身性自身免疫伴低级别免疫复合物沉积；②肾内炎症的清除较晚（相对于全身炎症）。第一种情况并非无害，可能导致慢性损害的累积，而后一种现象的临床意义很可能有限。但是，抗ds-DNA的检查可以区分上述情况。
传统治疗方案
LN的传统治疗方案为3~6个月的强化免疫抑制诱导期和低强度免疫抑制维持期。2023年EULAR指南指出维持期应≥3年，2024年KDIGO指南提示，对于增值性LN患者，免疫抑制剂总持续时间应≥36个月。然而，仔细研究其建议来源的相关研究，均已蛋白尿作为主要评价标准，而非免疫缓解。临床实践中也常常发现，即便是维持期≥3年的患者，也可能发生LN复发。这些患者往往仍具有血清学生物标志物阳性（如抗ds-DNA）。而且，即便ds-DNA较低，患者也有可能发生LN复发。这意味着，对于处于免疫和临床缓解期的患者，没有任何标志物可以预测免疫抑制停止后哪些患者会复发。总之，传统的治疗方案无法预测LN复发的风险，也无法根据此风险进行个体化用药，降低LN复发的风险。
治疗模式转变
鉴于传统治疗方案有所不足，因此应尝试对其进行改良。必须明确的是，LN的治疗并非孤立的，需要对SLE进行治疗。简而言之，不仅应针对肾脏炎症，还应解决慢性免疫失调。传统广谱免疫抑制剂，如糖皮质激素、环磷酰胺、MMF等，对可以强效缓解肾脏炎症，减少自身抗体的产生。利妥昔单抗、奥妥珠单抗等抗B细胞/浆细胞疗法，不会直接影响肾脏炎症，但可以清除产生自身抗体的细胞以及免疫复合物。抗CD19和CAR T细胞也是潜在的治疗策略，干扰I型干扰素（IFN-1）可以影响自身抗原的呈递，也有干扰SLE的效果。上述药物可能预防LN的复发。此外，补体抑制剂也是LN的潜在治疗方案（图2）。
图2 治疗LN的各种方法
近年来，也有许多人意识到诱导+维持治疗是一种人为的二分法，在临床实践中，应该在起始治疗时就应即关注肾脏内炎症（LN），又要关注患者自身免疫（SLE）。基于此，专家们建议应从贯序治疗转变为联合治疗，医生应清楚的认识到免疫缓解应纳入LN的治疗目标。
总之对于以下三点，不应再以贯序治疗的思维进行治疗，建议应考虑同时进行：
同时治疗
1
减轻患者整体炎症，从而降低蛋白尿、eGFR和补体水平等生物标志物；
2
减少免疫复合物生成（以抗ds-DNA为生物标志物）；
3
减少慢性肾脏损伤，以eGFR斜率为生物标志物。
此外，LN作为一种慢性肾脏病（CKD）可以考虑使用新型的治疗方案治疗其慢性损伤，如RASi、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等。
参考文献：
1. De Vriese AS, Sethi S, Fervenza FC, Lupus Nephritis: Redefining the treatment goals, Kidney International (2024).