王宇飞教授：精准前移，EGFR-TKI开辟NSCLC辅助靶向治疗新路径！

手术切除是早中期NSCLC患者主要的治疗手段，但术后复发转移以及死亡的风险仍然很高^[1]。基于2008年LACE meta分析结果，含铂方案化疗成为II-III期NSCLC术后标准治疗方案，但5年绝对生存获益仅5.4％，且不良反应发生率高，3-４级不良反应发生率高达66%^[2]。

近年来，EGFR-TKI在术后辅助治疗领域取得进展，推动了早期EGFR突变NSCLC的治疗变革。单臂、多中心、II期SELECT研究在EGFR突变患者中进行了辅助治疗探索，旨在评估厄洛替尼用于IA-IIIA期（AJCC第7版）EGFR突变（Ex19Del/L858R）NSCLC术后辅助治疗的疗效和安全性，结果表明术后厄洛替尼辅助治疗的患者无病生存期（DFS）显著优于历史对照组，2年DFS率达88％，揭示了早期EGFR突变阳性NSCLC患者在DFS上的潜在获益^[3]。III期EVIDENCE研究探索了II-IIIA期（AJCC 第7版）EGFR突变（Ex19Del/L858R）的NSCLC患者术后使用第一代EGFR-TKI埃克替尼辅助治疗对比辅助化疗的疗效和安全性，主要终点为DFS。结果显示，与标准辅助化疗相比，埃克替尼辅助治疗显著延长中位DFS（47.0 vs 22.1个月；HR=0.36，P＜0.0001），总生存期（OS）数据尚不成熟^[4]。

国际多中心、双盲、随机对照III期临床ADAURA研究评估了奥希替尼用于IB-IIIA期（AJCC第7版）EGFR突变（Ex19Del/L858R）NSCLC患者完全切除术后（由医生评估接受或不接受辅助化疗后）辅助治疗的疗效和安全性，主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS（研究者评估）^[5]。结果显示，奥希替尼辅助治疗可显著改善II-IIIA期EGFR突变（Ex19Del/L858R）NSCLC患者的DFS，奥希替尼组对比安慰剂组的中位DFS为65.8个月和21.9个月（HR=0.23，95%CI 0.18-0.30），显著降低疾病复发或死亡风险77%，奥希替尼辅助治疗的4年DFS率达70%。在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼对比安慰剂辅助治疗同样带来了DFS获益（HR=0.27，95%CI 0.21-0.34；4年DFS率：73%）（图1）。

图1. ADAURA研究II-IIIA期患者（A）和总体人群（B）的DFS分析

长期随访结果显示，对于IB-IIIA期EGFR突变（Ex19Del/L858R）NSCLC患者，奥希替尼组相比安慰剂组可带来显著的OS获益，5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，95.03%CI 0.34-0.70，P＜0.001）；对于II-IIIA期患者，5年OS率分别为85%和73%（HR=0.49，95.03%CI 0.33-0.73，P＜0.001），总体人群和II-IIIA期患者死亡风险均下降51%（图2）。关键亚组分析显示，无论患者是否接受过辅助化疗或分期如何，奥希替尼对比安慰剂辅助治疗均可带来显著的OS获益^[6]。

图2. ADAURA研究II-IIIA期患者（A）和总体人群（B）的OS分析

目前，奥希替尼已在国内批准用于IB-IIIA期EGFR突变（Ex19Del/L858R）的NSCLC患者手术切除后的治疗；埃克替尼批准用于II-IIIA期EGFR突变（Ex19Del/L858R）NSCLC术后辅助治疗。

随着EGFR-TKI术后辅助治疗的成功，如何精准筛选获益人群、精准管理术后患者、优化辅助治疗策略成为了肺癌靶向治疗领域思考的新问题。ADAURA研究的MRD探索性分析显示，在预测复发风险方面，术后EGFR突变NSCLC患者接受辅助治疗期间定期检测MRD，可提前4.7个月预测影像学复发。在评估治疗疗效方面，奥希替尼组80%的基线MRD阳性患者经奥希替尼辅助治疗后转为MRD阴性，但安慰剂组无此现象，提示了奥希替尼辅助治疗可通过清除MRD实现DFS获益，在辅助靶向治疗期间和治疗后，大多数患者能够维持无病生存且MRD阴性状态。在指导治疗决策方面，本次分析还发现大多MRD阳性发生于辅助靶向治疗结束后，尤其是结束后12个月内^[7]。ADAURA研究的MRD分析结果，为EGFR突变NSCLC术后治疗策略提供了新的思考角度和研究方向。

此外，一项前瞻性研究探索了三代EGFR-TKI阿美替尼辅助治疗对于完全切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的疗效以及MRD状态与疗效的相关性，主要终点为2年DFS率。由于目前随访时间较短，暂未观察到MRD相关结果，该研究目前仍在随访中^[8]。

为减少可切除NSCLC的微转移灶、提升R0切除率和生存率，术前新辅助治疗模式的探索成为近年来的热点。可切除NSCLC进行新辅助治疗具有多种潜在益处，包括新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好、早期全身治疗可控制微转移灶，以及新辅助治疗后患者需要的手术切除范围可能较前减小，R0切除率提高^[9]。术前新辅助治疗的依从性高于术后辅助治疗，也有助于评估体内治疗效果，并可能指导辅助治疗。目前，新辅助化疗被指南推荐用于可切除NSCLC的术前治疗^[10]。但由于生存获益有限，研究者们正在积极探索新辅助靶向治疗EGFR突变可切除NSCLC患者的安全性、有效性及临床获益。

CTONG1103是一项旨在比较新辅助厄洛替尼与化疗在IIIA-N2期EGFR突变NSCLC患者中疗效的II期临床研究，该研究显示主要终点客观缓解率（ORR）并未达到，但厄洛替尼对比化疗组中位PFS显著延长（21.5 vs 11.4个月，HR=0.39[95%CI 0.23-0.67]，P<0.001)，遗憾的是并未转化为OS获益^[11]。TEAM-LungMate 004研究是一项单中心、单臂、开放标签、前瞻性、II期临床研究，旨在评估阿法替尼新辅助治疗EGFR突变阳性III期NSCLC的可行性。结果表明接受阿法替尼新辅助治疗患者的ORR为70.2％，主要病理缓解（MPR）率9.1%，病理完全缓解（pCR）率3%，病理降级率和R0率分别为57.6%和87.9%^[12]。总体而言，现有的新辅助靶向治疗临床试验探索仍处于早期阶段，期待未来进一步的前瞻性随机对照试验的验证。