“抗癌网红XX去世”这样的热搜，奇点糕近期看到过好几回了，加上最近又有朋友的朋友四十出头就确诊了急性白血病，不得不感叹一下生命的脆弱。但从传播学规律来说，抗癌网红们一开始会受到关注，往往是因为确诊时还算年轻，与传统认知有反差，那传统认知是什么？不就是“人老了患癌不稀奇”呗，听起来虽然合情合理，但背后的原因有哪些呢？
今天在Nature Aging期刊上，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究组，中国科学院上海药物研究所郑明月研究组与河北工程大学倪志宇、上海交通大学附属胸科医院罗清泉等研究者合作发表的研究成果，就揭示了衰老与癌症之间的又一层关系：衰老导致的组织驻留CD8+记忆T细胞（TRM）减少，对抗肿瘤免疫应答非常不利[1]！
该研究发现，衰老会导致双功能凋亡调节因子（BFAR）在CD8+T细胞中高度富集，而BFAR作为一种E3泛素连接酶，可导致JAK2激酶的去泛素化，从而抑制细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，使CD8+TRM细胞无法发生重编程，最终损害它们的抗肿瘤活性，而靶向BFAR则有望恢复衰老CD8+T细胞的抗肿瘤活性。
一图总结论文核心内容
近年来越来越多的研究都显示，CD8+TRM细胞在人体内的职能远不限于既往被阐明的抗感染，它们甚至可能是免疫系统就地抗击癌细胞的第一道防线[2-3]，所以在本次研究中，研究者们首先就对比了衰老和年轻小鼠非淋巴器官的TRM细胞分布情况，发现衰老会特异性导致肺、肝等器官内的CD8+TRM细胞减少，但不影响效应记忆/中央记忆型T细胞。
研究者们又分别将年轻和衰老小鼠体内的CD8+T细胞过继转移到免疫缺陷小鼠（Rag1-/-）体内，发现衰老小鼠CD8+T细胞的抑癌能力较弱，但这并不是因为它们产生干扰素γ（IFNγ）的能力变弱了，而是它们向CD8+TRM细胞的分化能力明显减弱；虽然衰老也不会直接削弱CD8+TRM细胞本身的增殖能力，但总体数量减少还是狠狠削弱了这抗癌“第一道防线”。
衰老会显著减少非淋巴器官内的CD8+TRM细胞数量
虽说向衰老小鼠体内补充来自年轻小鼠的CD8+TRM细胞，就能恢复抗肿瘤免疫应答强度，但临床实践中这么做的难度肯定比较大，还是重新激活衰老个体的CD8+TRM细胞生成能力比较好。研究者们通过单细胞RNA测序确认，CD8+T细胞向CD8+TRM细胞分化的能力确实被一种此前未知的机制阻碍，且与肿瘤抗原等外因无关。
摸清“未知机制”倒也不难，对比衰老和年轻小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞的差异表达基因（DEGs），再加上几个限定条件（如在衰老CD8+T细胞和对免疫治疗不应答患者中表达上调）后，编码BFAR的Bfar就出列了；特异性敲除CD8+T细胞Bfar的效果也立竿见影，之前衰老小鼠体内显著减少的CD8+TRM细胞数量，以及免疫系统抑癌能力都回升了。
敲除Bfar可有效恢复CD8+TRM细胞数量，激活抗肿瘤免疫应答
BFAR能帮衰老小鼠在CD8+TRM细胞数量上“回春”的调控机制，则是表观遗传层面的：BFAR能与去泛素化酶USP39结合并介导其泛素化，以此来活化USP39，促进USP39对JAK2的去泛素化，而这会抑制白介素-2/6/12及IFN-α/β等细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，其中能与Cd103启动子部位结合的STAT1无法激活，就会直接限制CD8+T细胞向CD8+TRM细胞的分化，最终导致肿瘤微环境中CD8+TRM细胞的数量不足。
综合以上发现来看，BFAR也可以被视为影响抗肿瘤免疫应答的重要干预靶点了，于是研究者们利用基于测序结果的深度学习药物筛选平台，找到了一种可特异性靶向BFAR的小分子抑制剂（iBFAR2），并在实验中证实它可有效恢复CD8+T细胞向CD8+TRM细胞的分化，由此增强CD8+T细胞整体的抗肿瘤免疫功能，改善衰老小鼠乃至免疫治疗耐药模型小鼠（CD8+T细胞衰老也与免疫治疗耐药有关）的抑癌能力，它的未来应用也非常可期。
筛选iBFAR2的过程（蹭一下AI热度）
参考文献：
[1] Pei S, Deng X, Yang R, et al. Age-related decline in CD8+ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity[J]. Nature Aging, 2024.
[2]Wang T, Shen Y, Luyten S, et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells in cancer immunology and immunotherapy[J]. Pharmacological Research, 2020, 159: 104876.
[3]Reina-Campos M, Heeg M, Kennewick K, et al. Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity[J]. Nature, 2023, 621(7977): 179-187.
本文作者丨谭硕