编者按：脓毒症来自病原体和失调的宿主反应之间的复杂关系。迄今脓毒症的治疗基于抗菌治疗、感染源控制和器官支持。体外血液净化疗法已被提议作为辅助疗法来调节失调的炎症反应，旨在从血液中去除炎症介质（细胞因子）和内毒素。已研发出直接针对脓毒症的主要决定因素（例如病原体本身和宿主免疫细胞）的新疗法。在近期由四川省国际医学交流促进会主办，四川大学华西医院、四川省国际医学交流促进会重症医学分会、四川大学华西天府医院承办，美国梅奥诊所提供学术支持的“华西-梅奥国际重症医学大会2024”上，浙江省人民医院重症医学科孙仁华教授分享了脓毒症体外血液净化疗法进展。
感染与脓毒症
感染是ICU面临的严峻挑战。中国22个综合ICU感染流行病学数据（484例重症患者）[1]显示：脓毒症是ICU的首要致死原因，37%（37.3/100次）的ICU入住患者为严重脓毒症或脓毒性休克；脓毒症患者ICU总死亡率为28.7%，脓毒症患者院内死亡率为33.5%。
感染部位方面，国外研究结果显示[2]，最常见的感染部位为呼吸道（60.1%）；其次为腹腔（18.3%）、血流感染（15.2%）；国内肺炎发生率最高（86.6%），其次为腹腔感染（16.5%）[1]。
常见ICU感染病原菌方面，国外研究结果显示[2]，引发ICU感染最常见病原体为革兰氏阴性菌（67.3%）、革兰氏阳性菌（37%）、真菌（16.4%）；江苏省176家医院225个ICU进行院内感染目标监测[3]（38496例ICU重症患者，分离致病菌36225株）数据显示，ICU最常见致病菌分别为鲍曼不动杆菌（AB）、肺炎克雷伯菌（KP）、铜绿假单胞菌（PA）、金黄色葡萄球菌（SA）、大肠埃希菌（E.coli）以及白色念珠菌（C.albicans），其中以AB最为多见。
图1. 江苏省176家医院225个ICU院内感染目标监测中的致病菌检出率
一项研究[4]中，549例脓毒症患者倾向匹配后，菌血症和非菌血症患者90天死亡率分别为47%和36%（P=0.04），非菌血症患者用与不用抗生素的90天死亡率分别为51%和31%（P＜0.01）。
早期应用恰当抗生素非常重要，但抗生素不能直接清除炎症介质、细胞因子。最近一项综述指出，在血液净化治疗方面，旨在清除内毒素和细胞因子的治疗在早期管理脓毒性休克患者时颇具吸引力[5]。
综上，抗感染药物在脓毒症患者的治疗中扮演着至关重要的角色，显著改善了患者的预后，构成了脓毒症治疗方案的基石。然而，抗感染药物并非万能解决方案。尽管脓毒症患者接受了积极的抗感染治疗，其死亡率仍然居高不下。此外，抗生素耐药性问题日益严峻，成为亟待解决的挑战。在流行病（例如新冠疫情）的早期阶段，有效治疗手段的缺乏也是一个显著问题。更重要的是，抗感染药物无法直接清除体内的炎症介质和细胞因子，这对于脓毒症的治疗而言是一个重要的限制。此外，还可能引发其他问题，如二重感染等。
血液净化与脓毒症
定义与机制
连续性肾脏替代治疗（CRRT）、高容量连续性肾脏替代治疗（High-volume CRRT）、血液透析滤过（HCO）以及耦合血浆滤过吸附（CPFA）等血液净化方式均未取得理想的治疗效果。吸附性血液净化是目前研究的热点，有望突破。脓毒症患者吸附性血液净化技术的应用见下表。CytoSorb®是广泛使用的血液净化装置之一。
表1. 脓毒症患者吸附性血液净化技术的应用
血液吸附的机制、特异性、容量量化、去除概念、再生、变化及调节见下图[6]（图1）。
图1. 血液吸附的原理与机制概念图
吸附性血液净化技术进展
EUPHRATES随机临床试验[7]纳入2010年9月-2017年6月来自美国和加拿大55个ICU的450例脓毒性休克和循环内毒素活性高的成年人。治疗组患者入组后24小时内给予2个多粘菌素B血液灌流（90-120分）加标准治疗（224例）；对照组给予假灌流加标准治疗（226例）。结果显示，多粘菌素B血液灌流与常规血液灌流相比，没有显著降低患者28天死亡率（37.7% vs. 34.5%，P=0.49）；MODS评分大于9分亚组中28天死亡率也没有差异（44.5% vs. 43.9%，P=0.92）。EUPHRATES试验事后分析[8]选择了194例基线EAA 水平介于0.6~0.89的亚组患者。结果显示，脓毒症休克患者体内内毒素的负荷水平会影响PMX治疗效果。当内毒素负荷在一定范围内（0.6<EAA<0.9），PMX清除能力可以带来临床获益。但内毒素负荷过高时（EAA>0.9约相当于>4000 pg/ml的内毒素含量），常规PMX治疗可能对内毒素的清除有限，因而难以带来实际的获益。
一项网络荟萃分析[9]包括60个RCT研究、4595例患者，比较16个血液净化模式与17种干预。结果显示多黏菌素B血液灌流（RR: 0.70；95% CI, 0.57–0.86） 和血浆置换（RR: 0.61；95% CI, 0.42–0.91）与低死亡率相关（分别为极低、低级别证据）。由于存在高度临床异质性及非可迁性，多粘菌素B血液灌流的潜在获益并不确定；并且因为可用的研究稀少，次要终点指标分析受限。HA330联合高容量CVVH、HA330以及标准容量CVVH缩短住ICU时间，缩短机械通气时间。干预措施不能降低AKI发生率以及RRT需求。
另一项荟萃分析[10]包括14个研究、695例患者，合并数据显示：脓毒症患者应用oXiris滤器与其他滤器比较，显著降低28天死亡率（OR 0.53；P=0.001），缩短住ICU时间（加权均数差WMD-1.91；P<0.001）。oXiris组SOFA评分、去甲肾上腺素（NE）剂量、IL-6和乳酸水平，7天和14天死亡率也较对照组低；90天死亡率、ICU和医院死亡率、住院时间无显著差异。对文献的质量评估显示，10篇观察性研究为中高质量（平均Newcastle–Ottawa评分：7.8），而4篇RCT研究则存在不明确的偏倚风险。
一项荟萃分析[11]共纳入34个研究（RCT 12个），包括 Cytosorb组1297例患者，对照组1314例。结果显示：Cytosorb并不降低死亡率（所有研究RR1.07，脓毒症0.98，体外循环手术0.91，严重疾病0.95，新冠 1.58）。对于心脏骤停患者，发现Cytosorb有改善存活作用（RR1.22）。与对照组比较，ICU入住时间、乳酸水平、IL-6水平在治疗后没有显著差异。
CytoSorb在健康志愿者中的研究[12]显示，健康志愿者注射LPS后血浆细胞因子显著增加；与对照组比较，CytoSorb组显著降低下列细胞因子的血浓度：TNF( -58%,P＜0.0001)、IL-6(-71%,P=0.003)、IL-8 (-48%,P=0.02)、IL-10(-26%,P=0.03)；第二次注射LPS时，两组细胞因子的反应无显著差异。
图2. CytoSorb在健康志愿者中的研究：方案与结果
《关于脓毒症/血管麻痹性休克患者使用CytoSorb进行辅助血液吸附治疗的最佳实践共识声明》[13]提出Cytosorb用于感染/血管麻痹性休克在患者选择、时机、剂量和伴随用药的最佳实践建议如下：
表2. Cytosorb用于感染/血管麻痹性休克最佳实践建议
脓毒症患者吸附性血液净化模式的选择见下图[14]。
图3. 脓毒症患者吸附性血液净化模式的选择
病原微生物吸附，是抗生素之外的答案吗？
在脓毒症早期从血液中去除病原体可以减少免疫级联反应和随后的细胞因子风暴的触发。也可以考虑用于治疗具有广泛耐药病原体的菌血症。目前正在开发不同的血液灌流装置，旨在去除血液中的病原体。
Seraph®-100
Seraph®-100于2019年在欧盟首次获得许可，2020年新冠疫情期间被美国FDA紧急批准应用于临床。体外清除细胞因子实验显示促炎细胞因子的吸附效果优于对照组[15]。
图4. Seraph®-100吸附微生物模式图
图5. 促炎细胞因子的吸附效果
体外模拟试验[16]显示，Seraph®-100是对抗脓毒症的有希望的策略。应用荧光激活细胞分类技术（FACS）显示：4小时的Seraph®-100治疗可以降低细菌总负荷的78.77%，最大降幅发生在最初30分钟内。
一项病例报告[17]显示，一位70岁女性，16年前行肾移植，因移植肾功能衰竭行维持性血透3个月。因发热和腹泻住院，入院第2天血培养报告革兰氏阳性球菌（报阳时间为11小时）；第4天培养提示MSSA。将抗生素从头孢曲松改为氟氯西林，尽管抗生素敏感，但血培养持续4天阳性。第5天在原方案基础上加用Seraph®-100，持续4小时，结束时SPO2从96%上升至100%，血乳酸从1.0mmol/L下降至0.7mmol/L，血培养转阴。
图6. 病例治疗过程和结果
一项首次在人体进行的前瞻性、多中心、非随机干预研究[18]，纳入15例血培养阳性、维持性透析治疗的患者，应用Seraph®-100进行1次4小时的血液灌流同时联合透析治疗，治疗结束后随访14天，初次血培养阳性后66.4h开始Seraph®-100治疗。研究显示，在开始Seraph®-100治疗时，有4位患者血培养仍阳性，一位在治疗过程中转阴。流出端较流入端血培养至阳性时间延长36分钟，但总的延长时间无统计学差异。无器械或治疗相关不良事件发生，血压、心率稳定，指氧饱和度改善（P=0.012）。
Seraph®-100对抗感染药物浓度的影响可以忽略不计，但是氨基糖苷类可能影响较大[19]。
GARNET®血液过滤器
甘露糖结合凝集素（MBL）是一种人类调理素，在先天免疫系统中起主要作用。这种调理素能够识别并结合存在于所有病原体（细菌、病毒、真菌、寄生虫）表面的多种碳水化合物模式。病原体与调理素（如MBL）的结合是病原体吞噬的第一步。FcMBL是一种基因工程重组蛋白，来源于MBL，并进一步与人类免疫球蛋白的Fc部分连接。FcMBL首先被用作磁性纳米珠的涂层，与感染者的血液混合，然后用磁铁从血液中取出。最近，开发了一种新的装置，包括一个含有中空聚砜纤维的血液过滤器，随后涂上FcMBL。这种新的血液灌流设备，GARNET®血液过滤器可以从感染患者的血液中去除病原体（图7）。这种增强的血液过滤器可以同时为脓毒症提供RRT和血液净化。
图7. GARNET®血液过滤器的机制概念图
研究[20]显示，使用FcMBL血液灌流装置从血液中去除脓毒症大鼠血液中大肠杆菌等病原体和内毒素，与单独使用抗生素相比，FcMBL血液灌流治疗时，临床生命体征改善。
Hemopurifier®血液过滤器
Hemopurifier®结合了血浆置换和吸附机制来去除血液中的病毒（图8）。吸附剂是来自普通雪花莲（雪花莲凝集素）的凝集素蛋白。它对普遍存在于包膜病毒（如冠状病毒和丝状病毒）表面的糖蛋白(GP)具有很强的亲和力。这些GPs也可以从病毒感染的细胞中脱落，并且该装置可以结合这些可溶性GPs。Hemopurifier®由孔径为200nm的等离子过滤器组成。亲和剂固定在过滤器的毛细管外间隙中。当血液流过血浆过滤器时，压力梯度允许血浆、病毒和可溶性GPs被过滤到毛细血管外空间，在那里，病毒和GPs通过固定化亲和剂（凝集蛋白）被捕获。在过滤器的末端，清除后的血浆返回到全血中。
图8. Hemopurifier®血液过滤器机制概念图
脓毒症治疗策略见下图[16]。
图9. 脓毒症治疗策略
小结
脓毒症是ICU常见的危重症，死亡率高。抗菌药物是脓毒症治疗的基础，但是仍存在诸多问题；体外血液吸附尤其是病原微生物吸附技术的出现为脓毒症治疗提供新的希望，有限证据显示可以改善预后。目前，体外血液吸附尚不能代替抗生素，也仍缺乏足够的循证医学证据。
参考文献
1. Zhou J, et al. PLOS ONE, 2014, 9(9):e107181.
2. Jean-Louis Vincent,et al. JAMA, 2020,323(15):1478-1487
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5. J. Pers. Med. 2024, 14, 176
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7. JAMA. 2018;320(14):1455-1463
8. Intensive Care Med (2018) 44:2205–2212
9. Crit Care Med. 2023 ;51(12):1777-1789
10. Wang et al. Critical Care (2023) 27:275
11. Becker et al. Critical Care (2023) 27:215
12. Jansen et al. Critical Care (2023) 27:117
13. J. Clin. Med. 2023, 12, 7199
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15. Blood Purif 2021;50:28–34
16. Biomedicines 2024, 12, 575
17. BMJ Case Rep 2020;13:e235262
18. Eden et al. Critical Care.2022;26:181
19. Clin Kidney J. 2020;13(3):421–4.
20. Biomaterials.2015 Oct:67:382-92.
孙仁华 教授
浙江省人民医院
浙江省人民医院重症医学科顾问、主任医师、硕士生导师
浙江省医学会重症医学分会名誉主任委员
浙江省医师协会体外生命支持专业委员会主任委员
浙江省康复医学会重症康复专业委员会主任委员
浙江长三角健康科技研究研院危重症医学工作委员会主任委员
中华医学会重症医学分会第2-5届全国委员
中国病理生理学会危重病专业委员会常委
中国医师协会体外生命支持专业委员会常委
中国医师协会重症医学医师分会委员
《中华重症医学电子杂志》第一届编辑委员会委员