寻找HIV治疗方法之旅

自20世纪90年代中期以来，HIV的高度有效治疗方法已经存在。但尽管这些治疗方法能够保持人们的健康，我们尚未找到一种安全且可扩展的方法来完全清除体内的病毒。在这篇特别报道中，Elri Voigt评估了我们在寻找HIV治愈方法这一长达数十年的探索中的进展。

就目前的科学而言，南非约800万HIV感染者中的绝大多数将不得不终身接受治疗。这是因为用于治疗HIV的抗逆转录病毒药物可以阻止病毒复制，但不能从体内消除它。一旦停止治疗，病毒就会反弹，导致疾病和最终的早逝。

少数人已经从HIV中被治愈，但这些“治愈”涉及非常高风险的骨髓移植，作为癌症治疗的一部分。严峻的现实是，尽管在HIV流行40年后取得了重大的科学进步，我们仍然没有可行的治愈方法，来帮助全球约4000万感染HIV的人。

好消息是，正如在任何大型艾滋病会议上所看到的，全球的研究人员正在非常努力地寻找治愈方法。在这篇特别报道中，我们更仔细地审视了这一引人入胜的科学旅程上取得的进展，并探讨了实现HIV治愈的可能途径。

HIV治愈研究领域的领军人物、墨尔本彼得·多尔蒂感染与免疫研究所的创始主任Dr Sharon Lewin解释说，真正的HIV“治愈”意味着一个人体内没有留下一个HIV感染的细胞。

相比之下，“缓解”意味着病毒仍然在体内，但被免疫系统控制。如果HIV感染的细胞数量被减少到非常低的水平，并且免疫系统控制剩余细胞的能力得到增强，理论上这种情况可能会发生。基本上，Lewin说，这是当免疫系统在不服用药物的情况下做抗逆转录病毒治疗（ART）所做的事情。另一个术语是无ART病毒载量控制。

有一些HIV感染者被称为“精英控制者”，他们的免疫系统能够在没有ART的情况下自然控制HIV。Lewin说，还有一些非凡的精英控制者，通过他们的免疫反应已经能够清除他们体内的每一个病毒片段。研究这些罕见人群的特殊之处一直是近年来的关键研究领域。

除了治愈、缓解和控制的概念，了解疫苗如何适应也有所帮助。总部位于纽约的非政府组织AVAC的研究参与高级项目经理Jessica Salzwedel解释说，潜在的HIV疫苗可能是治疗性的而非预防性的。治疗性疫苗将给予已经感染HIV的人，希望疫苗能够刺激他们的免疫系统更好地对抗HIV或可能清除它。

找到病毒性感染的治愈方法并非闻所未闻。事实上，近十年来最重要的医学突破之一就是开发出一种非常有效的丙型肝炎治愈方法。不幸的是，HIV似乎是一个更难解决的问题。

HIV主要通过侵入一种称为CD4细胞的免疫细胞来工作。一旦进入，HIV将自己的遗传信息写入细胞的DNA中，然后利用细胞的机制产生更多的HIV。最终，感染的CD4细胞破裂并死亡。不同类型的抗逆转录病毒药物通过干扰HIV侵入和利用CD4细胞的不同阶段来起作用。今天使用的大多数抗逆转录病毒治疗方案包含两种药物，分别针对这一过程的两个不同阶段。这些药物可以将体内的HIV复制降低到接近零的水平——这就是为什么稳定接受ART治疗的人可以过上几乎正常、健康的生活。

不幸的是，这并不是全部。正如Lewin所解释的，病毒有一系列的“技巧”可以让它在人体内停留更长时间。其中之一是HIV利用免疫系统最大的资产之一来对抗它。一个人的免疫系统包含作为免疫记忆的细胞——本质上是记忆细胞——它们被设计为能够存活很长时间。这些记忆细胞，包括特殊的CD4+（CD4阳性）T细胞，包含有关个体一生中遇到的抗原的信息。这有助于免疫系统更快地识别和杀死下一次进入体内的抗原。

HIV将自己的遗传代码写入这些记忆细胞中的一些，这有助于它在人体内停留尽可能长的时间。Lewin解释说，一旦某人开始接受治疗，这些感染HIV的免疫系统细胞就会变得沉默，病毒停止复制。这些含有传染性病毒的沉默细胞很少见，大约每百万个中有一个，不能被免疫系统轻易找到，允许病毒隐藏在非活动状态，但如果细胞有一天被激活，仍然能够释放病毒。

这些记忆细胞主要位于淋巴结中，尽管它们也可以隐藏在肠道、脾脏甚至大脑中。总的来说，这些隐藏的HIV感染细胞被称为潜伏库。如果某人停止接受抗逆转录病毒治疗，潜伏库中的一些细胞可能会重新激活并开始复制。

Lewin说，研究人员越来越擅长找到这些潜伏的HIV感染细胞，但仍然没有一种简单的方法来标记这些细胞并摧毁它们。

根据Lewin的说法，研究人员正在探索三种广泛的策略来寻找HIV治愈方法。

首先，通过一种名为“休克和杀伤”的策略，研究人员试图激活（休克）隐藏在细胞中的病毒，然后在病毒被冲出后摧毁（杀伤）它。这种方法可能至少需要两种药物——一种用于休克，一种用于杀伤。不幸的是，迄今为止寻找能够可靠地激活HIV感染细胞的治疗方法尚未取得太多成果。

其次，通过“阻断和锁定”，研究人员希望永久沉默隐藏在人体内的HIV。这里的目的是让HIV永远处于潜伏状态，这样我们就永远不需要担心杀死它。这种方法可能涉及使用ART和潜伏促进剂，目前正在研究几种潜伏促进剂。近年来，“阻断和锁定”方法的势头正在增强。

第三，通过基因编辑，研究人员旨在“编辑”细胞，使它们对HIV产生抵抗力或从中移除HIV。例如，CD4细胞可以被修改，使其没有HIV进入所需的特定受体CCR5。本质上，如果从细胞中移除CCR5受体，HIV就无法进入，细胞就对HIV免疫。在这个领域，已经有一些令人兴奋的发展，但还没有达到可行的治愈方法。例如，在一项研究中，人们抽取血液，从血液中的CD4细胞中移除CCR5受体，然后将血液重新输回体内。这种方法在一定程度上有效，但远远不足以称之为治愈。

这三个类别并不是思考潜在治愈方法的唯一方式。

总的来说，我们可以认为有两种大的“桶”方法来治疗HIV，Salzwedel说。第一种“桶”的方法针对病毒，这些方法试图从细胞中移除HIV或“沉默”它，即使它仍然存在，也没有复制。另一种“桶”的方法着眼于宿主——或者感染HIV的人——并改善他们的免疫系统，使其能够充分杀死HIV或使含有HIV的细胞更容易被发现，以便这些细胞无法从免疫系统中隐藏。她说，可能需要结合这两种“桶”的方法来实现治愈。

由纽约倡导组织治疗行动小组维护的HIV治愈试验资源列出了目前正在进行的数百项临床试验，这些试验正在尝试这些不同的方法或方法组合。

如前所述，一个研究领域涉及试图理解“精英控制者”。在寻找治愈方法的过程中，另一个至关重要的群体是那些已经治愈的七个人左右。这些人，如Timothy Ray Brown和Adam Castallejo，已经成为HIV界的小名人。

Lewin解释说，像Brown和Castallejo这样的人，他们的身体里基本上没有HIV，不得不经历无法在每个人身上复制的干预措施。两人都患有一种血液癌症，并且感染了HIV。他们不得不接受化疗，这摧毁了他们的骨髓，包括那些含有HIV的细胞。然后他们通过捐赠者的骨髓接受了全新的骨髓系统，这些捐赠者天生对HIV有抵抗力，因为他们的CD4细胞没有CCR5受体。这允许潜伏感染的细胞从他们的身体中被“冲出”。另一个被治愈的HIV患者接受了来自脐带血的骨髓移植。

这种移植不是每个人都能为HIV感染者做的，它昂贵且程序的严重风险只能在同时患有HIV和某些癌症的人中承担。即便如此，这些案例，Salzwedel说，向我们展示了治愈HIV是可能的，并让我们意识到了一些挑战。

Lewin说，像Brown和Castallejo这样的案例帮助推进了基因编辑方法，因为它们表明没有CCR5受体使CD4细胞基本上对HIV免疫。这导致了使用特殊的基因剪刀——一种名为CRISPR的技术——来寻找细胞中的CCR5受体基因并将其移除的研究。CRISPR也已经被实验性地用来从细胞中移除HIV。

到目前为止，使用基于CRISPR的基因编辑方法尝试治愈HIV的研究还很少——这些研究大多在实验室或在小鼠和猴子中进行。第一个针对CCR5的人类基因编辑研究是体外进行的——意味着细胞从体内取出，编辑，然后重新输回体内。第一个针对HIV的CRISPR体内临床试验——意味着在体内进行——目前正在进行中，初步结果在7月的艾滋病2024会议上提出。虽然猴子的初步结果很有希望，但人类的早期发现令人失望。EBT-101，特定类型的CRISPR治疗，没有阻止HIV在治疗停止后返回——尽管一名研究参与者的HIV在16周后才重新开始复制。目前正在美国进行更长时间的随访研究，以供报名。

基因编辑也可能被用来加强免疫系统。这可以通过将产生针对HIV的抗体的新基因插入到细胞中，然后将这些细胞重新放回体内来实现。

"所以，与其给予抗体输注，你的身体自己制造抗体。这已经在HIV感染者接受ART的两个独立的临床试验中成功完成，最近在婴儿猴子中也停止了ART，"Lewin说。

"研究人员给感染了猴适应型HIV病毒并且接受ART治疗的婴儿猴子注射了CRISPR，传递了两种不同的抗体。然后婴儿猴子的肌肉细胞开始制造抗体，当他们停止ART时，抗体开始发挥作用并控制病毒，这是最成功的基因疗法类型，"Lewin说。

另一个有希望的途径是广泛中和抗体（bNAbs）——“广泛”指的是这些抗体能够中和一系列不同的HIV病毒株。广泛中和抗体在体内存在时可以作为抗病毒药物，但它们也可以触发免疫系统控制病毒，Lewin说，弄清楚bNAbs是如何做到这一点的是当前治愈研究中非常重要的一部分。针对HIV的广泛中和抗体通过与病毒结合并消除它，同时也增强了人的免疫系统，使其能够控制体内剩余的病毒，这些病毒隐藏在免疫系统的记忆细胞中。广泛中和抗体可能通过激活CD4和CD8反应——免疫系统的防御部分——来杀死HIV细胞，从而对免疫控制产生这种有益的效应。在几项临床试验中，一部分接受bNAbs治疗的参与者在停止ART后能够控制HIV病毒长达六个月，而当血液中不再检测到bNAbs时。科学挑战在于这种有益的效应只出现在一部分参与者身上，控制的持续时间尚未完全理解，因为大多数临床试验只评估参与者停止ART后长达24周的情况。

Lewin说，还有一个小规模的研究考察了使用抗PD1，这是一种逆转免疫系统疲劳的抗体，本质上是“激活”免疫系统继续对抗HIV。早期研究结果在今年的逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上提出。参与者停止了ART，并在29周内接受了四剂抗体Budigalimab或安慰剂。在接受抗体的九个人中，有六个人延迟了病毒反弹和/或无ART控制，两个人在停止ART后超过29周内病毒控制。这种抗体现在将在更大的研究中进行评估。

根据美国国家过敏和传染病研究所人类免疫科的负责人、免疫学专家Dr Daniel Douek的说法，其他方法包括HIV疫苗，到目前为止，这些疫苗还没有产生足够强烈的免疫反应，被认为是成功的。Douek在IAS关于HIV治愈研究的网络研讨会上发表了讲话。另一个有希望的方法是尽快让感染者开始接受ART治疗，以防止潜伏库的建立。

Douek说，还尝试了用药物抑制免疫系统，并在这一领域的研究值得进一步调查。尽管看起来违反直觉，研究人员想要看看是否抑制免疫系统细胞可以停止或减少HIV复制，因为病毒喜欢在激活的免疫细胞中复制。感染HIV的人，即使在接受治疗时也有很多激活的免疫细胞。用于治疗移植患者移植物抗宿主病的药物Ruxolitnib，与60名感染HIV的人一起使用他们的HIV治疗。五周后，免疫激活和细胞存活的标志物有所减少。在使用这种组合的五到十二周之间，那些有大量病毒库的人显示出他们的库正在减小的迹象。然而，Douek警告说，在我们能够对这种方法的价值得出确切结论之前，还需要做更多的工作。

尽管我们还没有HIV的可行治愈方法，Lewin说，已经取得了很多进展，特别是在Brown被治愈以来的十五年里。我们对病毒及其如何在细胞中隐藏的了解比以往任何时候都多。今天，她说，我们有一些在猴子身上效果良好的治愈干预措施，一些正在人类临床试验中调查的干预措施在一些参与者中诱导了无ART病毒控制。但她也清楚，可能需要“很长时间”才能去看医生并获得HIV治愈。

在这篇特别报道中，我们专注于科学，但正如我们从新的丙型肝炎治愈方法和HIV预防注射中了解到的，从实验室到您当地的诊所的旅程可能非常漫长，涉及的不仅仅是科学。

Lewin说，成功的HIV治愈将需要满足几个条件。她说，需要一种持久的干预措施，使其能够在长时间内实现无ART病毒载量控制。目前，允许在两到五年内控制的干预措施被视为有价值的。尽管理想的情况是一次性给予某种东西，并在一生中实现无ART病毒载量控制。干预措施还需要是可扩展的，以便能够给予很多人。它还需要便宜。

如果我们从多年来对HIV的报道中获得了一个洞见，那就是我们不能理所当然地认为负担能力和充足供应。鉴于许多潜在的治愈方法涉及的治疗比抗逆转录病毒药物更复杂、更难生产和管理，这里的挑战可能比我们以前看到的更尖锐。

我们最终会得到治愈并不是必然的。这就是为什么政府和慈善机构继续投资于治愈研究并支持诸如国际艾滋病学会的“迈向HIV治愈”倡议等项目至关重要。这个倡议正在帮助建立在中低收入国家进行治愈研究所需的能力。

目前，即使在最好的情况下，一个没有治愈的世界意味着到21世纪末，仍有数以百万计的人将与HIV共存。成功的治愈可能会改变这一轨迹。最终，Salzwedel说得对：“没有治愈，我们真的无法结束流行病”。