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肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中通常具有两种“立场”，即促炎性、抗肿瘤的M1型和免疫抑制、促肿瘤的M2型巨噬细胞。其中，M2型巨噬细胞往往助长肿瘤的免疫逃逸和耐药性，而M1型则有利于抑制肿瘤进展。因此，TAM的表型被认为在肝细胞癌（HCC）等多种肿瘤的进展和耐药性中起着关键作用，对其调控可能为肿瘤治疗带来新策略。
近日，复旦大学附属中山医院的周晨浩、任宁和中国医药大学洪明奇联手，在肝癌中找到了能够一举改变TAMs立场、扭转免疫微环境的新方式，论文发表在《癌症免疫治疗杂志》上。
他们发现，肝癌细胞表达的酶WWOX能够抑制肿瘤细胞的油酸分泌，从而抑制巨噬细胞的迁移以及免疫抑制性M2型巨噬细胞的极化。一旦WWOX“失守”、表达缺失，油酸和免疫抑制巨噬细胞便会协助肝癌细胞逃之夭夭。
在肝癌患者中，WWOX水平更高与更好的PD-1抑制剂治疗效果相关，有作为免疫治疗反应预测生物标志物的良好潜力。另外，基于WWOX抑制油酸分泌的信号通路进行调控，还与PD-1抑制剂具有协同效果。
论文首页截图
WWOX是位于脆性位点（染色体上容易出现断裂或缺损的区域）的基因，2018年时，复旦大学研究团队发表的一篇论文揭示WWOX rs9926344多态性与HCC复发有关[2]。随后又有研究证明，WWOX属于肿瘤抑制因子，参与细胞增殖、代谢和转移等生物过程，但其对肿瘤免疫微环境和免疫治疗效果的影响尚不清楚。
在这项研究中，周晨浩、任宁、洪明奇等人首先对8例接受PD-1抑制剂治疗的HCC患者样本进行分析，结果显示WWOX在对PD-1抑制剂有响应的患者中表达水平更高，WWOX是上调最显著的脆性位点相关基因，且伴随较多的CD8阳性T细胞浸润和较少的巨噬细胞浸润。相比之下，WWOX低表达患者的肿瘤巨噬细胞浸润增加，且免疫抑制性M2型标志物（如CD68、CD204）显著升高。
WWOX血液水平高预示着更好的患者生存，WWOX低表达和高表达患者的总生存期分别为27.59个月 vs 43.98个月，无复发生存期分别为23.97个月 vs 39.70个月。
WWOX介导HCC对PD-1抑制剂治疗的耐药性
这些结果在小鼠实验中得到证实。相比于对照组，PD-1抑制剂疗法无法显著抑制WWOX低表达的人源化HCC小鼠的肿瘤生长，且小鼠的CD8阳性T细胞浸润减少，说明WWOX与HCC对PD-1抑制剂疗法的敏感性有关。
接下来，研究团队经过一系列实验摸清了WWOX调节肝癌肿瘤免疫微环境的机制。
在由WWOX主导的这场戏中，另一位主角是一种负责催化饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的关键酶，硬脂酰辅酶A去饱和酶5（SCD5）。
WWOX正常表达时，会与核苷酸二磷酸激酶NME2结合，防止乙酰转移酶KAT1对NME2的乙酰化，从而使NME2能够有效结合在SCD5的启动子区域上，抑制SCD5的转录。而WWOX缺失后，NME2的乙酰化水平上升，削弱其与SCD5启动子的结合能力，导致SCD5转录增加，使得肝癌细胞分泌更多的油酸。
油酸被分泌到肿瘤微环境后，通过激活mTOR信号通路，驱动巨噬细胞极化为M2型免疫抑制性表型，上调CD206和IL-10等免疫抑制分子的表达，进而为肿瘤创造免疫逃逸的有利条件。
机制
在WWOX缺失的人源化HCC小鼠模型实验中，SCD5抑制剂显示出与PD-1抑制剂治疗的协同效果。与PD-1抑制剂单独治疗相比，SCD5抑制剂和PD-1抑制剂联合治疗能够更好地抑制肿瘤生长和肺转移，并且未见小鼠肝功能异常。此外，免疫组化分析显示接受联合治疗的小鼠M2型巨噬细胞浸润减少。
也就是说，对于WWOX自身表达不够量的HCC小鼠，阻断SCD5可以通过降低M2巨噬细胞的数量来增强免疫检查点抑制剂的效果。
SCD5抑制剂和PD-1抑制剂有协同效果
临床上，研究团队观察到HCC患者的WWOX与SCD5表达呈负相关，但与NME2表达无相关性。生存分析显示，肿瘤WWOX低表达且SCD5高表达的HCC患者总生存期最短，SCD5高表达且NME2低表达的HCC患者总生存期也较差。这些结果强调了WWOX/NME2/SCD5信号通路在HCC治疗中的重要预后价值。
HCCC患者中WWOX/NME2/SCD5轴的临床预后价值
总之，这项研究结果揭示了WWOX/NME2/SCD5/油酸信号通路通过诱导巨噬细胞重编程引起肝癌免疫逃逸的机制，并表明WWOX和SCD5有望成为肝癌免疫治疗的潜在标志物和治疗靶点。
参考文献：
[1]Liu, S., Yang, S., Xu, M., Zhou, Q., Weng, J., Hu, Z., Xu, M., Xu, W., Yi, Y., Shi, Y., Dong, Q., Hung, M. C., Ren, N., & Zhou, C. (2024). WWOX tuning of oleic acid signaling orchestrates immunosuppressive macrophage polarization and sensitizes hepatocellular carcinoma to immunotherapy. Journal for immunotherapy of cancer, 12(11), e010422. https://doi.org/10.1136/jitc-2024-010422
本文作者丨张艾迪