STTT：突破！中国科学家成功解析不同帕金森病亚型的病理基础，并筛选出25种候选药物

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帕金森病（PD）是一种高度异质性疾病，可按照运动症状将患者分成不同的临床亚型，如震颤为主型PD（TD）、姿势不稳定和步态困难为主型PD（PIGD），以及混合型PD（Mix）。

但截至目前，由于我们对不同PD亚型的病理生理机制了解的还不够透彻，因此，也没有开发出针对这些亚型的治疗方案。

为了填补这一治疗领域的空白，近期，中国医学科学院杜冠华/方莲花团队、首都医科大学附属北京天坛医院赵志刚团队联合发表了一项研究成果。他们在成功构建了与PD患者临床表现一致的PD亚型大鼠模型后，利用转录组学分析阐明，不同PD亚型的发展与神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢相关的基因表达改变有关。

基于这些基因表达差异，研究人员进一步筛选出了25种潜在候选药物（包括治疗TD的2种，治疗PIGD的7种，以及治疗Mix的16种），其中Alox15抑制剂黄芩素（baicalein）在治疗Mix大鼠，尤其是在缓解运动和震颤症状方面，效果最好。

研究发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上[1]。

论文首页截图

鉴于以前还没有可用的能模拟不同PD亚型的动物模型，研究人员先是通过向大鼠大脑注射6-羟基多巴胺（6-OHDA），构建了PD大鼠模型，随后对大鼠旋转测试和其他行为学测试数据进行聚类分析，并根据大鼠是否出现现运动障碍和震颤，将其分为TD亚型、PIGD亚型，以及同时具有运动障碍和震颤症状的混合型Mix亚型。

PD亚型大鼠的建立

接下来，为了评估这些不同PD亚型的大鼠能否具备临床实用性，研究人员比较了它们和不同PD亚型患者在临床表现上的差异。

结果发现，无论在血清生物标志物（血清神经丝轻链和尿酸水平）、神经活性和代谢物的变化上，这些不同PD亚型的大鼠均与临床PD患者之间存在很高的相似性（其中，不同亚型PD大鼠和临床患者的血清中有超过70%的代谢物呈现一致改变）。这也意味着，研究人员构建的不同PD亚型大鼠确实具备临床实用性。

PD亚型大鼠与PD患者临床表现相似

进一步，为了探索不同PD亚型的异质性，研究人员对不同PD亚型大鼠的RNA样本进行了基因组测序，并分析了对照组和不同PD亚型之间的差异表达基因（DEGs）。

结果发现，与对照组相比，Mix亚型有36个DEGs、TD亚型有10个DEGs、PIGD亚型有7个DEGs与PD有关，这些基因可能是不同PD亚型的关键靶点。

对照组和不同PD亚型之间的差异表达基因

随后的KEGG通路富集、GO富集等一系列分析也显示，不同PD亚型的DEGs主要集中在神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢方面。

比如，在神经递质差异上，TD大鼠大脑5-羟色胺浓度显著低于PIGD大鼠，而Mix大鼠则表现出γ-氨基丁酸浓度的降低。

在神经递质差异

在中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤方面，TD亚型主要与外周神经系统（PNS）损伤有关，涉及PNS的髓鞘形成、发育和轴突包裹等过程；PIGD亚型则与中枢神经系统（CNS）的神经元分化和发育异常有关。Mix大鼠的PNS和CNS会同时发生病理改变。

在脂质代谢方面，Mix和TD亚型在脂质合成、脂质转运和脂质代谢调节上存在明显异常，而PIGD亚型则不存在任何脂质或脂肪酸代谢异常。

PNS和CNS损伤和脂质代谢差异

以上结果提示，不同PD亚型的发展与神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢相关的基因表达差异有关，而这些差异可能是导致不同PD亚型出现不同运动症状的原因。

最后，基于以上DEGs，研究人员与药物基因交互数据库（DGIdb）进行比对，最终筛选出25种治疗PD的潜在候选药物，包括治疗TD的2种（可定位的靶点为SLC18A2），治疗PIGD的7种（可定位的靶点为Kcnj6、Nfkbia和Nr4a1），以及治疗Mix的16种（可定位的靶点有A2m、Alox15、Grm2、Rgs4、Slc7a11和VDR）。

不同亚型对应的关键治疗靶点

鉴于以往研究发现，Alox15抑制剂黄芩素(baicalein) 具有抗炎、抗凋亡等神经保护作用，或可用于改善PD的行为特征。于是本研究要主要观察了Alox15抑制剂baicalein（200 mg/kg/天，灌胃，持续4周）对不同PD亚型的治疗效果。

结果与预想的一样，虽然不同PD亚型大鼠大脑黑质中均存在Alox15表达升高的现象，但Alox15作为Mix亚型的关键治疗靶点，相比其他亚型，Alox15抑制剂baicalein治疗Mix大鼠效果最好。具体来说，baicalein治疗后，Mix亚型大鼠的运动迟滞时间显著增加，震颤和运动症状也得到了显著缓解。

综上，该研究通过构建不同PD亚型大鼠模型，深入探讨了PD亚型的差异，并找到了不同亚型的关键治疗靶点和相关候选药物，其中Alox15抑制剂baicalein在Mix亚型大鼠表现出的显著疗效也为PD的个性化治疗提供了方案。

参考文献：

[1]Kong, D., Li, C., Ma, L. et al. Identifying genetic targets in clinical subtypes of Parkinson’s disease for optimizing pharmacological treatment strategies. Sig Transduct Target Ther 9, 320 (2024).