【导读】钙通道功能障碍参与了某些癌症的发生和进展。然而，钙通道抑制剂在肿瘤免疫调节中的作用尚不清楚。
11月25日，中国科学院成都生物研究所王飞研究团队在期刊《advanced Science》上发表了题为“Calcium Channel Blocker Lacidipine Promotes Antitumor Immunity by Reprogramming Tryptophan Metabolism”的研究论文，本研究中，研究人员发现钙通道阻滞剂拉西地平被证实能强烈抑制色氨酸代谢中的限速酶IDO1的酶活性和表达。拉西地平激活效应T细胞并使调节性T细胞（Tregs）失效，从而增强化疗药物在乳腺癌中的抗肿瘤作用，将免疫学上“冷”的肿瘤转化为“热”肿瘤。这些结果揭示了钙通道在IDO1介导的色氨酸代谢中的新功能，这对肿瘤免疫具有重要意义，并为乳腺癌代谢免疫疗法中拉西地平的进一步开发提供了依据。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202409310
背景知识
01
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种Her2、雌激素受体和孕激素受体低表达的肿瘤亚群，是最致命的乳腺癌类型，具有较高的转移潜能、较短的患者生存期和较高的复发率。此外，由于TNBC的异质性，常出现耐药和严重的不良反应，化疗联合靶向药物的临床试验未能显示出明显的生存改善。因此，迫切需要开发新的治疗策略。越来越多的证据表明，免疫系统对TNBC的疾病结局至关重要，并与生存率的提高密切相关。更重要的是，TIL是乳腺癌的独立预后生物标志物，高水平的TIL与生存改善相关。鉴于肿瘤免疫监测对肿瘤预防的重要性和TNBC的高免疫原性，免疫治疗正成为TNBC的一种有前景的创新治疗方法。目前，越来越多的乳腺癌免疫治疗策略正在开发中，包括疫苗、检查点抑制剂和联合策略；然而，只有阿替利珠单抗联合纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇被批准用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者的免疫治疗。因此，迫切需要开发新的治疗策略，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，以产生更有效的抗肿瘤响应。
l型钙通道（CaV1通道）与肿瘤的发生、发展密切相关。与正常细胞相比，癌细胞具有去极化的细胞膜电位，这可能促进了CaV1通道的异常激活。CaV1通道的过度激活和细胞内Ca2+浓度的变化也会导致肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。二氢吡啶类药物是一类主要用于临床治疗高血压的l型钙通道阻滞剂（CCBs），通过与CaV1通道相互作用，阻断血管平滑肌细胞、心肌细胞和心脏结组织的去极化，抑制Ca2+内流，从而减慢心率，降低心肌收缩功能，最终降低血压。硝苯地平的抗肿瘤作用已被广泛研究，既往研究表明硝苯地平可发挥抗肿瘤免疫调节作用。然而，一些研究表明，二氢吡啶类药物并非通过阻断钙通道发挥抗肿瘤作用，如氨氯地平。拉西地平是一种新型的第三代二氢吡啶类CCBs，具有比硝苯地平更强效、更持久的降压作用。拉西地平曾被发现通过诱导凋亡来抑制卵巢肿瘤干细胞的活力和增殖。因此，对CCBs如拉西地平的进一步研究对于阐明CaV1通道的作用和CCBs在肿瘤免疫调节中的治疗潜力具有重要意义。
拉西地平在体内具有免疫调节作用
02
为了评估拉西地平对CD8+T细胞增殖的潜在影响，研究人员将小鼠脾脏提取的CD8+T细胞与MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞在体外共培养。与IFNγ组的结果相比，拉西地平治疗促进了与MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞共培养的CD8+T细胞的增殖。然后，研究人员研究了拉西地平对肿瘤组织中T细胞浸润的免疫调节效应。免疫组织化学分析显示，拉西地平（0.5、1、20 mg/kg）与DOX/顺铂联合使用时，在肿瘤组织中增加了CD8的表达并降低了Foxp3的表达。同样，拉西地平增加了肿瘤组织中CD45+CD8+T细胞的浸润。而与对照组相比，拉西地平（20 mg/kg）与DOX/顺铂联合使用进一步增加了CD45+CD8+T细胞的百分比。拉西地平还显著抑制了肿瘤浸润的CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞。此外，与单独使用顺铂相比，拉西地平与顺铂的联合治疗显著减少了CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的数量。接下来，研究人员通过（ELISA）检测肿瘤组织匀浆中细胞因子IFN-γ、IL-10和TGF-β的水平，评估侵袭性效应T细胞和Tregs在肿瘤组织中的功能。这些结果表明，拉西地平加速了肿瘤组织中效应T细胞的浸润，改善了其功能，并抑制了Tregs，从而介导了肿瘤免疫，并发挥了抗肿瘤作用。
拉西地平在体内具有免疫调节作用
研究意义
03
这项研究不仅揭示了钙通道在色氨酸代谢调节中的新功能，为理解高血压和癌症之间的相互作用提供了新的见解，而且为临床上使用 CCBs 增强对化疗药物的免疫反应提供了新的治疗策略。
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202409310
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