突破血脑屏障！董一洲团队开发BCC系统，将核酸药物成功递送到大脑

生物世界

2024-11-26 11:23发布于上海科学领域创作达人

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划重点

01董一洲团队在Nature Biotechnology期刊发表了关于血脑屏障跨越偶联系统的研究论文。

02该研究开发了一种γ-分泌酶介导跨血脑屏障偶联(BCC)系统，能够将生物大分子安全有效地递送到中枢神经系统。

03其中，MK-0752衍生物BBC10在渐冻症和小鼠阿尔茨海默病模型中显示出高效沉默有害基因的能力。

04除此之外，研究团队还证实BBC10可将反义寡核苷酸高效递送到切除的人类大脑组织中。

05该研究进展有望推进一系列脑部疾病的治疗，团队将在大动物模型中进行进一步测试。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了中枢神经系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。

尽管该领域近年来取得了一些进展，但我们仍然迫切需要能够跨越血脑屏障、通过全身给药改善基于生物大分子的疗法向中枢神经系统（CNS）递送的技术。

2024年11月25日，西奈山伊坎医学院董一洲教授团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Intravenous administration of blood–brain barrier-crossing conjugates facilitate biomacromolecule transport into central nervous system 的研究论文。

该研究开发了一种γ-分泌酶介导跨血脑屏障偶联（BCC）系统，能够跨越血脑屏障，通过静脉注射将生物大分子（例如寡核苷酸）安全有效递送到中枢神经系统（CNS），对小鼠模型、人类脑组织进行基因沉默，从而为渐冻症、阿尔茨海默病等一系列神经和精神疾病的治疗提供了新的可能性。

论文通讯作者董一洲教授表示，血脑屏障是一种基本的防御机制，但它也给向大脑递送药物带来了重大挑战。而我们开发的BCC平台打破了这一屏障，允许生物大分子（包括寡核苷酸）安全有效地到达中枢神经系统。

血脑屏障（BBB）是防止有害物质进入大脑的天然保护屏障。然而，它的存在也阻碍了救命药物的递送，给渐冻症（ALS）、阿尔茨海默病（AD）以及许多其他中枢神经系统（CNS）疾病的治疗带来了重大挑战。

根据能够跨越血脑屏障的小分子配体的结构和功能，研究团队设计并合成了四类跨越血脑屏障偶联物（BBB-crossing conjugate，BCC），包括肉桂酸衍生物、色胺衍生物、MK-0752衍生物和SR-57227衍生物。

其中，MK-0752是一种γ-分泌酶抑制剂，可有效跨越血脑屏障，减少Aβ蛋白的生成，此前的在临床试验显示，其总体上显示出可接受的安全性，大多数参与者对治疗的耐受性良好。

进一步筛选显示，基于MK-0752的化合物BBC10，在小鼠大脑中显示出最高水平的渗透性和积累，因此，研究团队选择BBC10进行了进一步研究。

利用γ-分泌酶介导的转胞吞作用（transcytosis），BCC10通过结合γ-分泌酶实现跨越血脑屏障。只需通过简单的静脉注射，就能将生物大分子（例如寡核苷酸、蛋白质）直接递送到大脑。

为了验证BCC系统的效果，研究团队在渐冻症（ALS）小鼠模型中进行了实验，将BCC10与靶向渐冻症致病基因SOD1的反义寡核苷酸（ASO）偶联，通过静脉注射递送，显著降低了小鼠模型大脑中SOD1基因表达的蛋白水平。

与之类似，将BCC10与靶向编码MAPT基因的反义寡核苷酸（ASO）偶联，同样大大降低了其表达的tau蛋白水平，而tau蛋白是治疗阿尔茨海默病及其他痴呆症的重要靶点。

BCC10被证明在将这些反义寡核苷酸递送到大脑方面非常有效，在不同的小鼠模型中提高了沉默有害基因的能力。研究团队还进一步证实，BBC10同样可以将反义寡核苷酸高效递送到切除的人类大脑组织中，靶向降低lncRNA-MALAT1的表达。

该研究还显示，基于BCC系统的治疗在小鼠身上有很好的耐受性，在测试剂量下对主要器官造成的损伤很少或没有。

研究团队表示，该研究开发的BCC平台有望解决大脑研究中最大的障碍之一——让治疗性大分子安全有效地通过血脑屏障。这项研究进展有望推进一系列脑部疾病的治疗。团队接下来将在大动物模型中进行进一步测试，以验证该平台并开发其治疗潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02487-7

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