早年应激经历是导致个体成年后患抑郁症的一个重要的风险因素。前额叶皮层（prefrontal cortex ，PFC)在认知功能中发挥关键作用，对早期生活应激高度敏感。小清蛋白阳性神经元（PV）是PFC脑区最多的抑制性中间能神经元，可与兴奋性锥体神经元形成近胞体投射。青春期PFC脑区PV能神经元持续抑制引起成年后认知灵活性障碍。2024年11月22日北京大学第六医院司天梅团队在Molecular Psychiatry杂志上发表文章揭示PFC脑区PV能神经元在早期生活应激诱发认知功能障碍的作用机制。研究人员采用出生后限制筑窝材料模型模拟早期生活应激（Early-life stress，ELS），发现经历早期生活应激的雄性青春期小鼠在时序记忆任务中无法分辨近期和远期的物体，在Y迷宫中自发交替率降低，在新物体识别实验中无法区分新、旧物体，表明存在认知功能障碍。然而，这些ELS雄性青春期小鼠并不表现出焦虑样和抑郁样行为。免疫荧光实验发现ELS可降低PFC脑区PV阳性神经元密度，并减少在时序记忆任务实验中PV阳性神经元的激活。电生理实验也进一步证实ELS降低PFC脑区PV阳性神经元的诱发动作电位发放频率，但不影响自发性动作电位。此外，ELS降低激活PFC脑区兴奋性锥体神经元诱发的兴奋性突触后电流，配对脉冲比率增加，表明ELS通过减少PV阳性神经元的兴奋性输入降低其活性。研究人员进一步通过病毒工具诱导青春期小鼠PFC脑区PV阳性神经元凋亡后可引起认知功能障碍。通过化学遗传学和光遗传学技术抑制PFC脑区PV阳性神经元活性后均能引起小鼠认知功能障碍。慢性激活PFC脑区PV阳性神经元活性后可改善ELS引起的认知功能障碍。免疫荧光实验发现ELS减少PFC脑区激活兴奋性锥体神经元的数量。电生理实验也证实ELS降低PFC脑区兴奋性锥体神经元诱发的兴奋性突触后电流。慢性抑制PFC脑区兴奋性锥体神经元后可引起时序记忆和空间记忆能力障碍，激活该类型神经元可改善ELS引起的认知功能障碍，这种改善作用可被抑制PV阳性神经元活性所阻断。然而，慢性抑制兴奋性锥体神经元并不能阻断激活PV阳性神经元活性改善ELS引起的认知功能障碍，表明PV阳性神经元在ELS引起的认知功能障碍中发挥关键作用。图2、PV阳性神经元介导ELS引起的认知功能障碍的发生
PFC脑区CRH-CRHR1参与ELS引起的认知功能障碍
PFC脑区促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-Releasing Hormone,CRH)及其受体CRHR1信号参与ELS引起的行为障碍。原位杂交实验发现CRHR1 mRNA主要表达在PFC脑区兴奋性神经元上。ELS可增加PFC脑区CRHR1 mRNA的表达，但不影响CRH mRNA的表达。过表达PFC脑区CRH后可减少兴奋性锥体神经元和PV阳性神经元的激活，引起认知功能障碍。敲低PFC脑区CRHR1后可增加PFC脑区PV阳性神经元活性，改善ELS引起的认知功能障碍。在早期生活应激期间腹腔注射CRHR1拮抗剂或经历早期生活应激青春期小鼠接受CRHR1拮抗剂注射后均能改善认知功能。ELS雄性小鼠经过3周丰富环境刺激后可促进PFC脑区PV阳性神经元和兴奋性神经元活性，改善认知功能障碍。本文发现早期生活应激促进PFC脑区兴奋性神经元CRHR1表达，降低兴奋性神经元活性，减少PV阳性神经元兴奋性输入，引起PV阳性神经元活性降低，诱发认知功能障碍。
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【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s41380-024-02845-6
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