编者按

2024年11月19日，第75届美国肝脏研究学会（AASLD）在美国· 圣迭戈圆满谢幕。本届大会吸引了全球96个国家的近万名专家、学者，共同交流分享肝脏疾病领域的最新研究成果和诊疗进展。会上，有关代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的新药研发领域的突破性进展备受瞩目。其中，我国首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授牵头的全球首个获批上市的PPAR全激动剂——西格列他钠在代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的Ⅱ期临床研究（CINAR试验）取得优异成果，并入选大会口头发言。本刊有幸邀请到尤红教授作为该研究的主要负责人，为我们精彩解读该项研究的重要成果及其临床意义。

尤红教授在AASLD 2024现场作口头报告

研究背景

随着肥胖和代谢综合征的流行，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为我国第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因[1]。MASH是MAFLD中一种较严重的临床类型，与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性密切相关。过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）α、β/δ、γ三亚型与胰岛素抵抗密切相关，发挥糖、脂、能量代谢调节作用[2]。西格列他钠是一种构象限制型PPAR全激动剂，可适度均衡激活PPAR三种亚型[3-5]，既调节葡萄糖、脂质、蛋白质和能量代谢，维持代谢平衡，同时又不会因亚型过度激活而产生安全问题[6-11]。因此，我们开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验（CINAR试验），旨在评估西格列他钠在MASH中的疗效和安全性。

研究方法

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（图1），纳入了肝脏脂肪含量（LFC）≥8%（通过MRI-PDFF评估）、肝脏硬度值（LSM）在6~15 kPa之间（Fibroscan®测量）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）高于正常上限的MASH患者，随机分配至口服西格列他钠48 mg组（n=42）、西格列他钠64 mg组（n=41）或安慰剂组（n=21），持续18周。主要终点是第18周时通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪分数（HFF）较基线下降的百分比。次要终点包括：HFF较基线下降的绝对值和达标率（绝对值下降>5%、相对值下降> 30%），ALT、细胞角蛋白片段（CK-18 M30）和LSM等反映的肝脏损伤和纤维化的变化，以及甘油三酯（TG）的变化。

图1. 研究设计图

研究结果

与安慰剂组相比，西格列他钠48 mg、64 mg治疗组显著降低了HFF，并呈现出剂量依赖性。在第18周时，西格列他钠48 mg组的HFF相对于基线时的平均下降幅度为-28.07%（P=0.004），64 mg组为-39.53%（P<0.001），而安慰剂组为-3.20%（图2）。

图2. 第18周时HFF相对于基线时的平均下降幅度

西格列他钠64 mg和48 mg治疗组HFF较基线下降≥5%、≥30%的患者比例分别为68.30%、65.90%和42.90%、40.50%，显著高于安慰剂组（28.60%、14.30%）（图3）。

图3. 第18周时HFF较基线下降≥5%、≥30%的患者比例

同时，研究发现，西格列他钠48 mg、64 mg治疗显著降低了ALT，并呈现出剂量依赖性。在第18周时，西格列他钠48 mg组的ALT相对于基线时的平均下降幅度为38.04 U/L，64 mg组为51.51 U/L，而安慰剂组为17.19 U/L。西格列他钠两个剂量组对比安慰剂组均有显著差异，且64 mg组降幅更大（图4）。

图4. 治疗期间患者ALT水平的变化

尽管对于纤维化的改善来说，18周的时间可能并不足够充分，但是在西格列他钠48 mg和64 mg两组患者中LSM呈现出持续下降的趋势，且具有剂量依赖性（图5）。

图5. 治疗期间患者LSM的变化

除此之外，在西格列他钠48 mg和64 mg两组患者中CK-18 M30（图6）和TG（图7）水平均呈现出显著下降的趋势。

图6. 治疗期间患者CK-18 M30的变化

图7. 治疗期间患者TG的变化

在安全性方面，西格列他钠48 mg组、64 mg组和安慰剂组表现相似。没有患者因不良事件（AEs）而退出研究，未报告与药物相关的严重AEs。

研究结论

西格列他钠在48 mg和64 mg两个剂量下均能有效降低HFF、减轻肝脏炎症和损伤，且呈剂量依赖性关系。此外，西格列他钠还显示出改善纤维化的趋势，且呈剂量依赖性效应，并且安全性和耐受性良好。

大咖解读

MAFLD：亟待解决的全球健康危机

尤红教授：MAFLD已成为全球包括中国在内第一大肝病，其患者数量已经超越了慢性乙型肝炎。目前，全球MAFLD患病率估算高达37.8%，这一数据无疑为我们敲响了警钟。MAFLD作为一种慢性进展性肝病，其疾病演变历程从单纯性脂肪肝逐渐发展至MASH、肝纤维化、肝硬化，最终可能导致肝细胞癌或肝功能衰竭。这一疾病与代谢综合征密切相关，如胰岛素抵抗、2型糖尿病和内脏脂肪增加，其发病机制涉及遗传、环境、代谢等多种因素的相互作用，给患者的健康和生活带来了巨大威胁。

MASH治疗策略——正本清源，疗效与安全兼顾

尤红教授：MASH是MAFLD一种严重的临床类型，目前临床针对性的治疗药物仍然很匮乏。理想的MASH治疗策略需综合考量多个维度，以确保其在治疗上的高效性、针对性、安全性及评估疗效等方面，具体而言：

高效性

新药需展现出卓越的疗效，其核心在于能够显著减少肝脏内的脂肪沉积，同时还需有效改善胰岛素抵抗状态，这是MASH发生发展的重要环节。此外，还应降低血脂水平，缓解肝脏炎症，抑制或逆转纤维化进程，从而保护肝脏功能，减少疾病向肝硬化、肝癌等严重阶段进展的风险。

针对性

鉴于MASH发病机制的复杂性，新药开发需深入探究其背后的分子机制，特别是那些关键分子或信号通路，如PPARs、炎症因子、氧化应激反应等。通过精准靶向这些关键环节，新药可以更有效地干预疾病进程，实现“源头”治疗。

安全性

安全性是药物研发不可忽视的一环，理想的MASH新药应具备良好的安全特性和耐受性。

此外，鉴于肝活检等传统评估方法具有侵入性，理想的MASH新药应能通过非侵入性手段有效评估其疗效。这不仅便于患者接受，还能实现疗效的动态监测，及时调整治疗方案，优化治疗效果。

西格列他钠在MASH患者中的II期临床研究收获显著疗效

尤红教授：在本次大会上，我们中国研究团队的关于西格列他钠在治疗MASH的Ⅱ期临床研究结果非常荣幸地被选作大会口头报告进行交流。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估西格列他钠（低剂量48 mg与高剂量64 mg）对MASH的治疗效果。研究结果显示，无论是低剂量还是高剂量，均显著降低了LFC，降幅达到30%甚至更高。同时，我们也初步观察到西格列他钠对ALT、CK18 M30、LSM等肝脏炎症、纤维化指标以及血脂水平的积极影响。我们有理由相信，随着治疗时间的延长，西格列他钠将对纤维化产生积极影响。因此，我们期待未来开展进一步的临床研究来加以证实。

在本届AASLD年会的MASH新药进展中，西格列他钠作为中国原创新药的唯一代表，展示了其独特的疗效，成为PPAR全激动剂研究的典范。海外专家们也对我们的研究表示了高度认可，并期待看到后续的研究结果。这标志着中国原创药物正逐步走向世界舞台。

“糖肝共管”理念下，代谢性疾病治疗走向新纪元

尤红教授：近年来，随着对代谢性疾病研究的深入，“糖肝共管”的理念逐渐受到重视。这一理念强调，在糖尿病和MASH等代谢性疾病的治疗中，应同时关注血糖控制和肝脏健康，包括脂肪变性、炎症及纤维化的管理。西格列他钠，作为一种PPAR全激动剂，在这一理念下展现出了其独特的治疗潜力。该项研究结果表明，西格列他钠在改善MASH和肝纤维化方面获得了非常积极的结果，疗效和安全性具佳；证实了PPAR全激动剂的多靶点治疗策略的有效性和安全性。我们也期待它在进一步的Ⅲ期临床试验中加以验证。

值得一提的是，西格列他钠于2021年获批上市用于治疗2型糖尿病，并在2023年进入了国家医保目录，该药的可及性高、具有可观的经济效益比，有助于降低患者经济负担，我们期待它能够造福于更多的MASH患者。

参考文献：

1. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 现代医药卫生. 2018,34(5):641-9.

2. Chandra A, et al. Chem Biol Drug Des. 2022 Jan 6.

3. He BK, et al. PPAR Res. 2012; 2012:546548.

4. Jain MR, et al. 72nd ADA Scientific sessions 2012; Abstract Number: 1049-P.

5. Drugs 2017; DOI 10.1007/s40265-017-0818-x.

6. Ji L, Science Bulletin, 2021.66(15):1571-80.

7. Jia. W, Science Bulletin, 2021.66(15):1581-90.

8. Hernandez AV, et al. Am J Cardiovasc Drugs . 2011;11(2):115-28.

9. 西格列他钠片说明书(2021.10.19)

10. Liao HW, et al. BMJ Open. 2017 Jan 5;7(1) e013927.JAMA.

11. Norris SL et al. Curr Diabetes Rev. 2007 May;3(2):127-40.