“世界上还是好人多”这句话，奇点糕总觉得很不适用于肿瘤的免疫微环境这个小世界，一边是狡诈凶残又有各种狗腿子的癌细胞，另外一边的T细胞就显得太孤勇者了，能来帮一把的细胞类型，好像一只手都数得过来，像什么巨噬细胞、成纤维细胞不落井下石就不错了，雪中送炭？真有这么伟大的兄弟嘛？
所以看到《细胞》近期发表的一篇论文标题[1]，奇点糕差点就要被感动到了：瑞士研究者们在非小细胞肺癌（NSCLC）微环境中，发现了一类能营造“T细胞保护环境”的成纤维网状细胞（fibroblastic reticular cells, FRCs），它们的存在对保护CD8+T细胞的抗肿瘤免疫功能，维持免疫疗法的疗效有重要意义！
研究显示，成纤维网状细胞发挥的作用，与它们在淋巴器官中的职能比较相似[2]，即通过构建相互连接的三级淋巴结构（TLS）和便于游走的T细胞路径（T cell tracks），纤维网状细胞在肿瘤微环境中为T细胞撑起了保护伞，从而影响抗肿瘤免疫应答的“质与量”。
一图总结论文核心内容
其实在免疫学领域，成纤维网状细胞并不是什么笼罩着神秘面纱的存在，它们营造特定微环境（niche）、便于免疫细胞发生相互作用的职能早就明确了，但肿瘤微环境可比脾脏之类的淋巴器官凶险得多，哪怕是NSCLC这种算是免疫“热肿瘤”的癌症也一样，所以瑞士研究者们的研究，也要先从寻找成纤维网状细胞开始。
研究者们选择的研究对象是发生脏层胸膜侵犯的NSCLC（T分期pT4），这样就能在同一个肿瘤内，观察到侵犯到胸膜下缘的肿瘤和肿瘤的中央边缘（central margin），由于解剖位置不同而存在免疫浸润状态的巨大差异：前者几乎没有什么T细胞和B细胞浸润，而后者则有多种免疫细胞聚集（aggregates），且存在能表达CCL19/21等趋化因子的成纤维细胞。
借助高分辨率共聚焦显微镜，研究者们确认能表达CCL19和CCL21的成纤维细胞存在于肿瘤中央边缘的TLS内，且能与T细胞和血管内皮细胞发生相互作用，营造利于T细胞聚集的微环境；再通过单细胞RNA测序比对标志物表达和转录组学特征后，研究者们证实表达CCL19的成纤维细胞，确实和扁桃体等淋巴器官内的成纤维网状细胞十分相似，且它们的分布也和T细胞高度重合，比如存在于T细胞路径当中，大概率就是去当“撑伞人”的。
NSCLC微环境内存在能帮T细胞撑伞的CCL19+成纤维网状细胞
进一步细分来看，NSCLC中的成纤维网状细胞主要由两个亚群构成，即T细胞区域网状细胞（TRCs）和血管周围网状细胞（PRCs），它们的名称也对应着各自发挥作用的主要区域，二类细胞的分化过程不尽相同，但都源自壁层和外膜层的血管周围成纤维祖细胞（perivascular fibroblastic progenitors）。
显微镜观察和单细胞RNA测序数据还同时证实，CCL19+成纤维网状细胞能够与各个CD8+T细胞亚群发生相互作用，而CD8+T细胞的迁移（CXCL12/16表达水平改变，提示其参与）、黏附能力（VCAM1参与）和II型干扰素等激活因子水平，乃至增殖活性（由KI67表达水平反映）和代谢状态等多个方面，都会由此受成纤维网状细胞的调控。
那么成纤维网状细胞的调控，分量到底有多重呢？研究者们用白喉霉素选择性清除了模型小鼠肺内表达CCL19的细胞，随之而来的就是由成纤维网状细胞构建、且相互连接的T细胞保护性环境消失，肿瘤内的CD8+T细胞数量显著下降，小鼠肿瘤负荷也不出意外地增加了。
CCL19+成纤维网状细胞的存在对维持CD8+T细胞抗肿瘤能力极为重要
最后，研究者们通过生信分析揭示，存在于T细胞路径中的CCL19+成纤维网状细胞，可通过直接发生相互作用，促进肿瘤特异性CD8+T细胞的增殖和激活相关基因表达，CD8+T细胞的颗粒酶B（GZMB）、肿瘤坏死因子（TNF）等效应分子水平也相应上调，而耗竭标志物表达下调，如果这都不算为CD8+T细胞撑伞，那就没有什么叫真爱啦，看来以后得把成纤维网状细胞的作用重视起来，让它们当好CD8+T细胞的保护伞呢。
参考文献：
[1]Onder L, Papadopoulou C, Lütge A, et al. Fibroblastic reticular cells generate protective intratumoral T cell environments in lung cancer[J]. Cell, 2024.
[2]De Martin A, Stanossek Y, Pikor N B, et al. Protective fibroblastic niches in secondary lymphoid organs[J]. Journal of Experimental Medicine, 2024, 221(1): e20221220.
本文作者丨谭硕