【导读】晚期胰腺导管腺癌（PDAC）预后不佳。单用免疫疗法的疗效有限，但尚不清楚其与化疗联合是否能产生协同抗肿瘤作用。
11月25日，四川大学研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Spatial interactions of immune cells as potential predictors to efficacy of toripalimab plus chemotherapy in locally advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase Ib/II trial”的研究论文，本研究中，研究人员评估了托瑞帕利联合吉西他滨加纳布珠单抗(GnP)方案作为PDAC一线治疗的安全性和有效性，并探索了预测性生物标志物(ChiCTR2000032293)。研究人员研究了包括程序性死亡配体1(PD-L1)表达、基因型、细胞因子水平和肿瘤免疫微环境(TIME)的空间特征在内的免疫相关生物标志物。研究显示较高的PD-L1表达（无肝转移）与较高的ORR相关，但这些因素无法有效区分响应者和非响应者。总的来说，GnP联合托瑞替尼在选择性人群中显示出良好的安全性和独特的疗效，DC-Th-CTL的空间相互作用可能是局部晚期或转移性PDAC免疫化疗疗效的有希望的预测因子。
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02031-8#Sec1
背景信息
01
PDAC是一种高度致死性的恶性肿瘤，其5年生存率低于10%。化疗在局部晚期或转移性PDAC的综合治疗中占有重要地位。最常推荐的治疗方案包括吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（GnP）和FOLFIRINOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）。尽管患者生存期略有改善，但近10年来，PDAC的治疗前景一直停滞不前，这凸显了对新型治疗策略的迫切需求。
免疫治疗，尤其是靶向程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）和PD-1配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法，已经彻底改变了某些化疗耐药恶性肿瘤的治疗。由于胰腺肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性，免疫治疗的疗效仍然有限。因此，近年来的研究重点是将免疫治疗与其他治疗方法相结合，以实现协同抗肿瘤作用。临床试验已经证明了pd -1抗体联合GnP方案的初步疗效和可控制的毒性。一项Ib/II期研究表明，作为转移性PDAC患者的一线治疗，GnP化疗和帕博利珠单抗显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分别为9.1个月和15.0个月。一项I期临床研究表明，GnP方案联合纳武利尤单抗具有可控的安全性。生物标志物分析显示治疗响应与血清细胞因子水平相关，以及CD8+ T细胞浸润的预测价值。此外，CCTG PA.7 2期试验研究了GnP + 度伐利尤单抗和替西木单抗联合治疗。虽然与单独化疗相比，联合治疗未显著改善OS，但对基线循环肿瘤DNA （ctDNA）的分析发现，KRAS野生型肿瘤患者的生存结局改善。因此，寻找能够预测PDAC患者对免疫治疗和联合化疗反应的生物标志物仍然是一个亟待解决的问题。
DCs及其与CTL和Th之间的相互作用是治疗响应和生存的主要预测因子
02
为了进一步评估IN-8作为晚期PDAC患者接受联合化疗和抗PD-1免疫疗法的响应预测指标的潜力，研究人员对所有参与该临床研究的患者进行了多参数分析。IN-8主要由T细胞、CTL细胞、B细胞、DC细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞组成，以不同的比例聚集在一起。研究人员还对可用的组织样本（n=47）进行了CmTSA染色，使用了定制的七种标记（CD4、CD8、CD20、CD11c、CD68、PD-L1和panCK）来识别IN-8中的特定细胞类型。研究人员测量并量化了三组内部变量：细胞比例、细胞密度和细胞间相互作用。在对所有评估患者（ROI=149，患者=47）的TME中识别出的七种细胞类型中，只有DC细胞的比例在响应者中略高于非响应者。然而，在Th细胞、CTL细胞、巨噬细胞、B细胞和PD-L1阴性巨噬细胞上观察到了与响应者显著不同的DC细胞相互作用强度。接下来，研究人员利用LASSO回归模型进行多参数回归分析，将所有量化变量纳入分析，以评估预测患者响应的可靠性。分析显示，对于响应者和非响应者，ROC曲线下的平均面积（AUC）均为0.8左右，这表明免疫细胞及其相互作用显著影响治疗反应。进一步的分析使用波如塔算法确定了12个主要预测因子，其中DCs比例和DCs与CTL和Th的相互作用最为显著。此外，研究人员还分析了PDAC患者（n=47）中DC-Th-CTL相互作用与PFS和OS之间的关系。在OS（≥9.3个月）和PFS（≥6.1个月）较长的患者中，关键免疫细胞与Th和DCs之间的细胞间相互作用强度更高。预测模型在区分OS和PFS的长短方面表现出了优异的性能，平均AUC值分别为OS 0.77和PFS 0.79。这项研究强调了DC在预测PDAC患者治疗反应和生存结果方面的主导作用，凸显了其作为免疫反应关键驱动因素的潜力，并成为优化免疫疗法策略的有价值目标。
DC细胞及其与CTL细胞和Th细胞的相互作用是治疗响应的主要预测因子
研究意义
03
本研究的重要意义在于，它首次揭示了托瑞帕利单抗联合GnP（一种化疗方案）在治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的独特疗效与可接受耐受性，为这类难以治疗的癌症患者提供了新的治疗希望。这不仅深化了我们对免疫-化疗联合治疗机制的理解，还提示DC-T辅助细胞（Th）-细胞毒性T淋巴细胞（CTL）之间的空间相互作用可能成为一个强有力的预测因子，用于预测托瑞帕利单抗与化疗联合治疗PDAC患者的疗效。这一发现有望推动个体化治疗策略的发展，帮助医生更精准地筛选适合该联合治疗方案的患者，从而提高治疗效率，最终改善患者的生活质量和生存预后。
【参考资料】
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02031-8#Sec1
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