「节拍化疗」是什么？与常规化疗的区别有哪些？

肿瘤时间

2024-11-24 20:20

化疗是恶性肿瘤系统治疗的主要手段之一。不同于常规化疗的是，「节拍化疗」使用化疗药物剂量较小，给药频率更高。本文针对「节拍化疗」的定义、优势、临床应用进行汇总，旨在为各位读者带来临床启发及思考。

「节拍化疗」的定义

常规化疗使用的是最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），是指利用细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞。但基于 MTD 的化疗对所有处于增殖期的细胞均具有杀伤作用，不良反应明显，患者的依从性较差。

2000 年，「节拍化疗」的概念应运而生。「节拍化疗」是以肿瘤组织内增殖的血管内皮细胞和基质细胞为靶点，通过相对「低剂量」、「频繁」地应用细胞毒性药物，使化疗药物的血药浓度能够长时间维持在相对较低水平但仍具有抗肿瘤活性；既可延长药物作用时间，又可减轻药物的不良反应。由于节拍化疗采用的化疗药物剂量较小（通常为常规剂量的 1/10~1/3），并采用较频繁的给药方式来抑制肿瘤血管生成，因此，节拍化疗也称为「抗肿瘤血管生成化疗」。

2000 年，Browder 等在动物实验中首次发现，在较低剂量和较高频率的给药模式下，化疗药物可促进肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡，即使肿瘤细胞已对该化疗药物耐药，也可达到减瘤的目的。后续研究也显示，持续低剂量地应用长春花碱可抑制肿瘤血管生成，从而减小肿瘤病灶。

「节拍化疗」的优势

与常规化疗比较，节拍化疗具有一定的临床优势。

节拍化疗通过持续、不间断给药，将药物靶点从癌细胞转移到敏感的内皮细胞，从而抑制肿瘤的血管生成。研究发现，环磷酰胺、依托泊苷等化疗药物以节拍化疗的形式给药，可以降低循环内皮细胞和血管内皮生长因子（VEGF）水平。值得注意的是，采用节拍化疗给药的患者即使已经停药 12 个月以上，其体内的循环内皮细胞及 VEGF 仍维持在一个相对较低的水平；

节拍化疗可以通过影响肿瘤细胞及肿瘤微环境发挥抗肿瘤效应。少数增殖能力较强的肿瘤细胞称为肿瘤干细胞，但肿瘤干细胞一般增殖速度较缓慢，对传统的化疗和（或）放疗耐药。动物模型研究发现，环磷酰胺节拍化疗可减少胰腺癌移植瘤模型中的 CD133⁺ 前体细胞和 CD133⁺、CD44⁺、CD24⁺ 肿瘤干细胞数，表明节拍化疗有助于减少肿瘤干细胞数；

节拍化疗还表现出激活免疫作用：下调调节性免疫性 T 细胞（Treg 细胞）数量、诱发肿瘤休眠及药物驱动依赖。通过比较低剂量替莫唑胺节拍化疗方案（每天 0.5 mg/kg 或 2 mg/kg，均持续治疗 21 天）和高剂量替莫唑胺传统化疗方案（每天 30 mg/kg，持续治疗 5 天；每天 10 mg/kg，持续治疗 21 天）对替莫唑胺耐药鼠胶质瘤模型中 Treg 细胞数的影响，结果显示，低剂量替莫唑胺节拍化疗方案可明显减少 Treg 或 CD4⁺ 细胞数。

节拍化疗治疗指数较高，安全性好，尤其是对于晚期不能耐受化疗的老年患者。

降低患者治疗费用，节省常规化疗药物费用和住院费用。

「节拍化疗」的临床应用

节拍化疗实际上是一种治疗的思路，尤其是对于晚期不能耐受化疗的老年患者。节拍化疗在临床上的相关研究非常广泛，但需要注意的是尚缺乏强循证医学证据支持。节拍化疗常常是口服、每日给药的一种化疗方式，常见药物有卡培他滨和口服的长春瑞滨。

本文总结几种临床常见的节拍化疗模式，以供大家参考：

一

乳腺癌节拍化疗

根据中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（ 2022 版）推荐意见：节拍化疗对于不需要快速达到肿瘤缓解的患者是一种良好的治疗选择，该方案注重改善患者的生活质量，可选方案包括口服的环磷酰胺、依托泊苷、卡培他滨或长春瑞滨等。

HER-2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案除了紫杉类药物，曲妥珠单抗与其他化疗药物的联合均被证实是有效且安全的，如长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等，联合节拍化疗也是合理的方案。

另外根据第 4 届晚期乳腺癌国际共识会议（ESO-ESMO）：对于不需要快速减瘤的患者，节拍化疗是一种合理的治疗选择，首选 CM 方案（低剂量口服环磷酰胺和甲氨蝶呤）。其他方案可考虑卡培他滨和长春瑞滨。（ I 级 B 类推荐）。

二

肺癌节拍化疗

II 期 Tempo-Lung 临床试验：口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗可以作为不适合含铂化疗的晚期 NSCLC 患者有效且安全的一线治疗选择。

三

结直肠癌节拍化疗

主要推荐卡培他滨节拍化疗或卡培他滨联合贝伐珠单抗（ CAIRO3 临床试验）。

常见节拍化疗药物推荐剂量和方法如下：

节拍化疗 vs. 密集化疗

近几年，在紫杉醇的临床应用领域，「剂量密集化疗模式」亦得以兴起。相对于传统的紫杉醇每 3 周 1 次的基于 MTD 的化疗，「密集化疗」采用 MTD 或较小剂量，但给药间隔时间缩短。20 世纪 70 年代 Norton 教授基于 Gompertzian 曲线，提出了 Norton-Simon 假说：化疗若肿瘤细胞未被完全杀灭，化疗间歇期时残余肿瘤组织体积倍增时间则更短，即残余肿瘤细胞增殖速度较化疗前更快。如果在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物（即减少治疗间隔时间），则能取得更显著的杀伤作用，最大程度地杀灭肿瘤细胞。上述假说的提出为剂量密集化疗方案的临床应用提供了转化研究思路。

我们不难发现节拍化疗和密集化疗都是采用降低剂量，缩短给药间隔进行抗肿瘤治疗，但两者治疗目的又不同。节拍化疗的治疗目的是抑制肿瘤血管生成，故亦称抗肿瘤血管生成化疗。密集化疗的治疗目的是缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀伤作用。两者区别如下：

小结：

节拍化疗在晚期肿瘤治疗中具有重要的应用前景，特别是对于体弱、老年晚期肿瘤患者。近几年节拍化疗在头颈部肿瘤、食管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、血液肿瘤都有相关研究报道。但节拍化疗还尚缺乏强循证医学证据支持，对于药物治疗模式、药物剂量选择、是否能够进一步提高肿瘤化疗疗效并减少化疗后近期及远期不良反应，还需要更多的临床研究进行验证。

参考文献

[1] Browder T, Butterfield CE, Kräling BM, Shi B, Marshall B, O'Reilly MS, Folkman J. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res. 2000 Apr 1;60(7):1878-86

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整理：毛阳；编辑：Bree

题图：图虫创意

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