编者按

2024年11月15日～19日，美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于美国圣迭戈举行。国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科的数项研究被大会收录，其中一项成果被选为大会发言。本次会议上团队交流的研究主要聚焦肝衰竭患者人工肝治疗的优化探索与慢乙肝患者抗病毒治疗优化，由张文宏/张继明/郑建铭教授团队与输血科夏荣教授团队、国家传染病医学中心肝病协作组其他成员单位团队等共同完成。本期与大家分享慢乙肝患者干扰素治疗的远期获益和特殊人群疗效部分相关研究。

研究一 在PEG IFNα或NA治疗期间，慢乙肝患者的肝硬化发生风险及肝硬化患者的肝癌发生风险

研究背景

在慢乙肝患者中，聚乙二醇干扰素（PEG IFNα）治疗相比核苷（酸）类似物（NAs）进一步降低肝硬化、肝癌等远期事件方面的获益，尽管从药物机制和临床观察中多有观察到，但既往研究要么样本量较小（几项RCT各组不足100人），要么组间基线明显不平衡。我们基于一项大型多中心前瞻-回顾性队列第一阶段数据，通过倾向性评分匹配（PSM）平衡因素后，希望为干扰素降低肝硬化、肝癌的作用提供更多的循证证据。

研究方法

该研究基于中国的多中心、前瞻性真实世界研究（“绿洲”项目）的阶段性数据进行分析。参与者接受基于PEG IFNα的治疗（PEG IFNα单药治疗或PEG IFNα联合NA）或NA单药治疗。本研究纳入足够随访时长的患者，其中包含非肝硬化队列和代偿期肝硬化队列。使用Kaplan-Meier曲线比较PEG IFNα组和NA组在96周时肝硬化（仅在非肝硬化队列中）和肝癌（仅在代偿期肝硬化队列中）的发生率。采用PSM来平衡两组基线特征之间的差异。

研究结果

共纳入6708例非肝硬化患者（表1），其中PEG IFNα组4700例，NA组2008例；纳入1314例代偿期肝硬化患者，其中PEG IFNα组652例，NA组662例。

表1. PSM后非肝硬化队列和代偿期肝硬化队列的基线特征

在非肝硬化队列中，PSM前后，PEG IFNα组96周的肝硬化累积发生率均显著低于NA组（PSM前：Log Rank P=0.0001；PSM后：Log Rank P=0.0063，图1）。

图1. PSM前（1A）和PSM后（1B）非肝硬化队列的肝硬化发生率

在代偿期肝硬化队列中，PSM前，PEG IFNα组96周的肝癌累积发生率显著低于NA组（Log Rank P=0.036），但在PSM后，两组间差异无统计学意义（Log Rank P=0.15）（图2）。

图2. PSM前（2A）和PSM后（2B）代偿期肝硬化队列的肝癌发生率

研究结论

与单用NA相比，PEG IFNα的使用在非肝硬化患者中可能在降低肝硬化发生的获益；在降低肝硬化患者的肝癌发生风险方面，尽管观察到了趋势，但在PSM后两组差异无统计学意义。

该研究用PSM后基线平齐、亚组人数相对较大的数据为PEG IFNα降低肝硬化发生的作用提供了循证支持，显示干扰素在非肝硬化患者中的获益明确。遗憾的是，肝硬化队列PSM后，PEG IFNα降低HCC的作用未观察到有统计学意义的差异。后续随着“绿洲”队列随访时长充足的患者数量不断增加，我们也将结合干扰素在这一人群中的安全性和获益，为干扰素在这一人群中的使用决策提供更多的参考。

研究二 严重肝纤维化/肝硬化患者对于PEG IFNα和NA治疗的应答

研究背景

PEG IFNα在代偿期肝硬化/肝硬化早期/严重肝纤维化的患者中，主要可能的获益一方面是降低远期HCC的发生，一方面是逆转组织学病变，一方面是病毒的清除或临床治愈。本研究聚焦这一人群的血清学应答方面，与不合并肝纤维化的患者相比，血清学应答是否会有区别。

研究方法

基于“绿洲”项目的阶段性数据进行分析。本研究聚焦于严重纤维化或肝硬化患者亚组，在48周和96周的随访中，比较严重肝纤维化/肝硬化患者和无肝纤维化患者的治疗应答，包括HBeAg清除、HBeAg血清学转换、HBsAg清除和HBsAg血清学转换。

研究结果

共纳入3087例严重肝纤维化/肝硬化患者（PEG IFNα组958例，NA组861例）和1819例无肝纤维化患者（PEG IFNα组2116例，NA组971例）。

与无纤维化患者相比，接受PEG IFNα治疗的严重纤维化/肝硬化患者在48周（HBsAg清除率：6.18% vs. 11.93%，P<0.00001；HBsAg血清学转换率：4.23% vs. 8.47%，P<0.0001）和96周（HBsAg清除率：8.47% vs. 13.27%，P=0.0003；HBsAg血清学转换率：7.55% vs. 11.77%，P=0.0006）的HBsAg清除率和血清学转换率显著更低（图3）。

图3. 在无肝纤维化和严重纤维化/肝硬化患者中，PEG IFNα治疗48周、96周的HBsAg清除率（A1、B1）和HBsAg血清学转换率（C1、D1）；NA治疗48周、96周的 HBsAg清除率（E1、G1）和HBsAg血清学转换率（F1、H1）

无论是接受基于PEG IFNα的治疗，还是NA治疗，与无纤维化患者相比，严重肝纤维化/肝硬化患者48周（PEG IFNα：27.68% vs. 18.63%，P=0.002；NA：20.00% vs. 10.80%，P=0.0006）和96周（PEG IFNα：33.21% vs. 24.04%，P=0.004；NA：27.35% vs. 13.35%，P<0.0001）的HBeAg清除率均显著更高（图4）。

图4. 在无肝纤维化和严重纤维化/肝硬化患者中，PEG IFNα治疗48周、96周的HBeAg清除率（A2、B2）和HBeAg血清学转换率（C2、D2）；NA治疗48周、96周的 HBeAg清除率（E2、G2）和HBeAg血清学转换率（F2、H2）

研究结论

与无肝纤维化患者相比，严重纤维化/肝硬化患者接受基于PEG IFNα治疗的HBsAg清除率和血清学转换率显著更低。无论是PEG IFNα治疗，还是NA治疗，严重纤维化/肝硬化患者的HBeAg清除率均显著更高。

该研究比较了代偿期肝硬化或肝硬化趋势的人群应用PEG IFNα的血清学应答情况。截止目前的观察，相较于无肝纤维化的人群，这一人群HBsAg的转阴和转换率显著更低，可能在HBsAg水平在一定范围内时，是否合并肝硬化/严重肝纤维化成为判断患者是否为IFN优势人群的考量因素。当然，还需结合PEG IFNα在这一人群中的安全性、是否有远期获益、是否有组织学改善作用等综合评估。我们也希望后续随着“绿洲”队列随访时长充足的患者数量不断增加，能够为这一问题提供更充分的参考。

除上述研究外，国家传染病医学中心肝病协作组单位还有5项成果在本届AASLD收录，包括慢乙肝干扰素治疗应答疗效预测、肝衰竭机制探索、代偿期肝硬化患者应用干扰素的安全性评估等。