梅恒团队Trends in Biotechnology综述丨生物材料推动嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

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2024-11-24 13:45发布于北京CellPress细胞科学官方账号

生命科学

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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法作为癌症研究的热点，在难治/复发性恶性血液肿瘤中展现了显著疗效。然而，CAR-T治疗仍面临诸多挑战，如复杂耗时的生产流程、靶向递送有限、实体瘤疗效不佳及在体实时监测困难等。近日，华中科技大学同济医学院梅恒教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊 Trends in Biotechnology发表了题为“Harmonizing the symphony of chimeric antigen receptor T cell immunotherapy with the elegance of biomaterials”的综述文章。该文系统回顾了近年来生物材料在推动CAR-T细胞免疫治疗中的最新研究进展。

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CAR-T免疫治疗亟需突破的瓶颈

CAR-T细胞疗法虽然在治疗复发和难治性血液恶性肿瘤方面取得了显著的疗效，但在其广泛应用中依然面临着多重困境。

首先，复杂且耗时的制造过程是限制CAR-T疗法推广的主要障碍之一。传统CAR-T的生产需要从患者中提取T细胞，并通过体外的基因编辑技术将嵌合抗原受体（CAR）引入T细胞中，这一过程涉及细胞分离、激活、病毒转导、扩增等多个步骤，不仅耗费大量时间和人力，还对生产的质量控制提出了极高要求。

其次，靶向递送效果不佳也是CAR-T疗法面临的瓶颈之一。虽然CAR-T细胞在血液肿瘤中表现优异，但对实体瘤疗效有限。实体瘤的肿瘤微环境中的致密肿瘤细胞外基质（物理屏障）、缺氧和酸性环境（生化屏障）以及免疫抑制性细胞（生理屏障）的存在，共同阻碍了CAR-T细胞的靶向递送和深部穿透，限制了其免疫活性。

最后，实时体内监测的困难进一步限制了CAR-T疗法的安全性和有效性。在体内，CAR-T细胞的持久性、扩增情况以及靶向递送的效果难以实时监控，特别是在出现不良反应如细胞因子风暴时，缺乏及时的评估和调整手段。这种监控不足增加了治疗风险，也影响了治疗的优化和效果评估。

▲图1.CAR-T治疗实体瘤需要突破的屏障及相关因素

生物材料介导的CAR-T细胞生产

传统CAR-T细胞制造过程极其繁琐，包括T细胞的分离、激活、病毒转导和扩增。新兴的生物材料有望改变产业现状。利用生物正交点击化学技术、纳米复合物和三维多孔支架等，研究人员提高了病毒转导效率和基因递送效果。例如，使用含有功能化聚乙烯亚胺（PEI）和二苯并环辛炔（DBCO）的纳米复合物能够将转导效率从20%提高到80%，同时降低病毒的多重感染率（MOI），显著改善了CAR-T细胞的转染效率。

除了用于CAR-T的体外制备，生物材料还可用于CAR-T细胞的原位编辑。将CAR质粒或mRNA封装于递送体系中，并与T细胞靶向抗体结合，研究人员成功在体内生成CAR-T细胞，避免了传统的体外制造流程。这些创新性手段，如纳米粒和自组装超分子水凝胶系统，不仅原位生成CAR-T细胞，还实现了“高效低毒”。

此外，脂质纳米颗粒（LNPs）因其高效的药物负载能力和靶向递送潜力，成为CAR-T基因递送的理想载体。通过优化LNP的结构和成分，研究人员显著提高了mRNA和质粒的递送效率，并在体内成功生成了CAR-T细胞。同时，研究还探索了LNP载体在治疗非肿瘤性疾病中的应用，例如在心脏纤维化治疗中，短期mRNA技术生成的抗成纤维细胞活化蛋白（FAP）CAR-T细胞表现出优越的治疗效果。

▲▲图2.可注射超分子水凝胶在瘤内生成CAR-T细胞用于实体瘤免疫治疗

生物材料改善CAR-T细胞的靶向递送和肿瘤浸润

光热疗法（PTT）通过诱导肿瘤细胞的凋亡和坏死，释放大量肿瘤抗原以激活免疫反应。瘤内注射ICG纳米粒可破坏细胞外基质，降低间质液压和增加血液灌注。此外，PTT诱导的免疫原性细胞死亡促进免疫因子分泌，显著增强了CAR-T细胞的浸润活化。

水凝胶和三维支架由于可调节的孔隙结构和良好的生物相容性，能促进细胞的粘附、增殖和分化，有助于“活细胞药物”的递送。例如透明质酸水凝胶可用于共递送CAR-T细胞、负载IL-15的纳米颗粒以及表面结合抗PD-L1抗体（aPDL1）的血小板。注射水凝胶至术后残余肿瘤灶中，IL-15的持续释放显著增强了CAR-T增殖能量和细胞毒性，而术后炎症引发的血小板活化导致了血小板衍生微粒（PMPs）的形成，释放aPDL1阻断PD1/PD-L1信号轴，进一步放大CAR-T的抗肿瘤活性。

▲图3.光热疗法打破物理屏障增强CAR-T细胞的肿瘤浸润

生物材料介导CAR-T细胞动态在体示踪

CAR-T细胞作为“活药”，其吸收、分布和药代动力学与传统化学药物不同。应用流式和qPCR仅能检测外周血中CAR-T瞬时分布，无法动态全面地监测其在体生物分布及扩增动力学。利用纳米技术标记CAR-T细胞，可实现了全面的体内成像。如采用正电子发射断层扫描（PET）和近红外荧光（NIRF）纳米颗粒的双模态成像方法，利用核素标记的硅纳米颗粒直接标记CAR-T细胞，在小鼠体内对CAR-T细胞的进行了长达一周的监测。如通过超小超顺磁性氧化铁颗粒（USPIOs）标记CAR-T，可经MRI对其在胶质母细胞瘤（GBM）中的动态浸润和持久性进行了非侵入性监测。这些研究为CAR-T细胞的动态跟踪提供了新的视角和工具，有望在未来指导临床治疗。

▲图4.利用纳米探针以不同的成像模式在体内动态追踪CAR-T细胞

总结

本文重点总结了生物材料在CAR-T治疗中的多方面应用，包括提升生产效率、改善靶向递送和肿瘤浸润、以及动态示踪等。生物材料因其在表面修饰、药物载荷、精准靶向、缓控释放和生物安全等方面的优势，成为提高CAR-T疗效的理想工具。未来的研究方向应立足于开发具备诊断、治疗和监测功能的多功能生物材料平台。此外，提升生物材料的生物相容性、稳定性和安全性对于进一步推动临床转化和广泛应用至关重要。

本文参考文献（上线划动查看）

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论文作者介绍

梅恒

教授

梅恒，教授、主任医师、博士生导师，国家杰出青年基金获得者，华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主任，血液病学研究所副所长，湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学研究中心主任。教育部青年长江学者，中华血液学会青年委员会副主任委员，中国研究型医院细胞研究与治疗委员会副主委，British Journal of Haematology副主编，主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究，主持国基金重点项目、原创项目、科技部重点研发、湖北省杰青、国家自然科学基金等10余项，发表第一及通讯SCI 论文70余篇，授权发明专利10余项，参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》，获国家科技进步二等奖1项，省部级科技进步一等奖2项。