在现代社会，无论是为了娱乐还是工作，熬夜已然成为许多人的常态。然而，长期熬夜、从事夜班工作或吃饭时间不规律的人更容易肥胖和患糖尿病，这可能是不规律的饮食模式违背人体的生物钟而扰乱正常的人体稳态，进而导致了代谢性疾病。
那么，我们的身体为何更清楚应该在什么时间进食？其潜在的生物学机制是什么？此外，虽然在不寻常的时间点吃饭从生物学角度来说并不可取，但有时候我们可能无法选择，那是否可能避免其导致的不良影响呢？
2024年11月7日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Hepatic vagal afferents convey clock-dependent signals to regulate circadian food intake 的研究论文。
该研究表明，肝脏通过迷走神经向大脑发送信号，让大脑知道进食时间点是否遵循了身体的昼夜节律。这些信号可能会因不寻常的工作时间而被打乱，然后大脑会进行过度补偿，导致在错误的时间暴饮暴食。因此，调整肝脏和大脑之间的这种信息交流和昼夜节律协调可以提供改善代谢控制和预防肥胖的新策略。
因此，昼夜节律介导的SCN和食物介导的肝脏之间的同步对于在面对不同环境信号时维持时间代谢稳态至关重要。对啮齿动物和人类的研究表明，这些组织之间的不同步对机体健康有害。令人遗憾的是，尽管昼夜节律不同步的后果众所周知，但生物体内同步和不同步的信息交流机制仍不清楚。
在这项最新研究中，为了研究肝脏和大脑传递昼夜节律信号的方式，研究团队通过敲除肝细胞中的REV-ERBα和REV-ERBβ（HepDKO）来诱导内部不同步。REV-ERBα和REV-ERBβ核受体是时间代谢稳态的重要调节组分，它们的缺失会诱导生物体内的不同步 。
HepDKO小鼠的正常食物摄入模式被破坏
正如预期的那样，肝细胞REV-ERB的缺失导致阳性时钟输出基因Arntl（编码BMAL1）的去抑制和另一个时钟基因Per2的破坏。当这些REV-ERB基因在小鼠中被敲除时，肝脏会开启一个错误的生物钟，导致饮食模式发生巨大变化。
简单来说，这些HepDKO小鼠会在原本不太活跃的时间段摄入更多的食物，最终导致肥胖症。有趣的是，这种效果是可逆的，只要切断肥胖小鼠肝脏到大脑的神经连接，就能恢复正常的饮食模式并减少食物摄入量。
肝迷走神经切断术可防止HepDKO小鼠的异常食物摄入模式
进一步研究表明，肝脏昼夜节律功能的破坏改变了通过肝脏迷走传入神经的信号传导，并破坏了小鼠进食和活动节律的协调。
此外，高脂饮食（HFD）对小鼠的肝脏节律和摄食控制造成了类似的破坏，HFD喂养会破坏肝脏生物钟相关的基因表达，其进食行为类似于HepDKO小鼠。研究团队发现，通过手术切断肝脏到大脑的迷走神经（HVx），可以阻止肝脏反馈，从而抑制了HFD小鼠体重的增加。
总的来说，这项发表于 Science 的研究表明，肝脏昼夜节律功能的破坏导致小鼠在非活跃时间摄入更多的食物，从而导致肥胖、糖尿病等代谢性疾病，而切断肝脏到大脑的迷走神经可以抑制这种效应。
这些发现为未来的代谢性疾病疗法打开了大门，通过针对特定的神经通路，以帮助那些与不规律的饮食时间表引起的代谢紊乱作斗争的患者。未来的研究应该集中在肝脏向迷走神经发送什么样的化学信号，以了解肝脏如何通过这种交流影响大脑和身体。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn2786