抗肿瘤治疗「难关」：药物性肝损伤，该怎么处理？
2024 年 11 月 14 日～17 日，由中国抗癌协会主办，空军军医大学西京医院、中国整合医学发展战略研究院和陕西省抗癌协会联合承办的 2024 中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在陕西西安隆重召开。本次大会以「肿瘤防治·赢在整合」为主题，通过多领域、多层次、多形式的对话和交流，深入探讨肿瘤整合医疗、精准医学、转化医学等热点议题，全面推动肿瘤事业的创新与发展。大会上，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的于世英教授以「药物性肝损伤治疗进展」为主题，紧紧围绕抗肿瘤药物相关性肝损伤的发病、诊断、治疗和预防四个方面，全面论述了国内外最新指南及前沿诊治要点，为临床药物相关性肝损伤的防治提供了重要临床思路。「丁香园肿瘤时间」特将该讲课内容整理如下，旨在与各位读者一同交流学习！药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是指由药物本身和/或其代谢产物引起的肝脏损害。药物性肝损伤在中国的年发病率为 23.80/10 万人，远高于其他国家。其中，传统中药和膳食补充剂、抗结核药、抗肿瘤药和免疫治疗药是我国引起肝损伤的常见药物。早些年，国内并没有针对药物性肝损伤的相关指南或专家共识。直到 2014 年，由中国抗癌协会康复与癌症姑息治疗专业委员会颁布了国内第一个《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》；次年，国内第一个指南《药物性肝损伤诊治指南》正式发布，对药物性肝损伤的诊断和治疗进行了全面细致的指导。近十年，药物性肝损伤的相关诊治也在不断发展和进步，现阶段，该领域出现了很多创新的观点和证据。据世界卫生组织（WHO）统计，药物性肝损伤已成为全球肝病死亡原因的第五位，也是众多新药审批失败、增加警示及撤市的重要原因，更是临床不明原因肝损伤的重要原因。在西方国家，由于草药和膳食补充剂的普及，相关肝损伤正在快速增长，逐渐成为全球关注问题。近年来，抗肿瘤新药如雨后春笋般迅速崛起，特别是易导致自身免疫性疾病的靶向药物和免疫检查点抑制剂，使得抗肿瘤药物相关性肝损伤面临新的挑战，而且，传统的肝损伤治疗观点并不完全适用免疫检查点抑制剂相关肝损伤。2020 年，国际医学科学组织理事会（CIOM）发布了药物性肝损伤国际共识：《药物性肝损伤：药物研发现状与未来》。该共识提高了药物性肝损伤诊断时的肝脏生化阈值，也进一步提出临床新类型，即间接型药物性肝损伤，发病机制主要分为免疫治疗和肝炎病毒再激活两大原因。紧接着，国内也对药物性肝损伤指南进行了更新，如中华医学会发布的 2023 年版《中国药物性肝损伤诊治指南》、2024 年版《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南》以及由中国临床肿瘤学会发布的 2024 年版《抗肿瘤药物相关性肝损伤诊疗指南》，这些指南的颁布极大地促进了临床药物相关性肝损伤的诊断和治疗。抗肿瘤药物相关性肝损伤是指由抗肿瘤药物引起的肝损伤，占整体肝损伤的 8.34%。目前已知的多种危险因素加剧了抗肿瘤药物相关性肝损伤的发生：- 非遗传学因素：年龄、性别、酒精、妊娠、基础肝病、代谢综合症、肥胖；
- 遗传学因素：种族、蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体型 22（PTPN22）的基因多态性、人类白细胞抗原（HLA）和非 HLA 多态性；
- 药物因素：药物剂量、药物亲脂性、药物活性代谢物、药物相互作用、药物影响胆汁酸盐输出泵（BSEP）和线粒体功能。
图 1. 引起抗肿瘤药物相关性肝损伤的常见药物（来自讲课内容）
图 2. 基于发病机制的肝损伤类型（来自讲课内容）- 基于组织病理学特征分为：急性或慢性肝细胞损伤、急性或慢性胆汁淤积、脂肪变性和脂肪性肝炎、肉芽肿、区带状坏死、肝结节性再生性增生等。其中，某些特殊的抗肿瘤药物具有特殊的组织病理学表现。
图 3. 基于组织病理学特征的肝损伤类型（来自讲课内容）- 基于肝生化异常分为：肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型；
图 4. 基于肝生化异常的肝损伤类型（来自讲课内容）图 5. 基于临床表型的肝损伤类型（来自讲课内容）由于肝脏是沉默器官，早期轻度的肝损伤患者通常没有明显症状。因此，肝生化检查是监测肝功能损伤的重要手段。对于怀疑肝炎病毒再激活患者，可进行乙型病毒性肝炎标志物检查。此外，既往抗肿瘤药物治疗史及反应、伴随基础肝病以及影像学检查均是重要的评估指标。通常诊断急性药物性肝损伤时，肝脏生物化学阈值需达到以下 3 个标准之一：1.谷丙转氨酶（ALT） ≥ 5 × 正常值上限（ULN）；2.碱性磷酸酶（ALP） ≥ 2 × ULN（尤其是伴随谷氨酰转肽酶升高且排除骨骼疾病引起的 ALP 水平升高）；3.ALT ≥ 3 × ULN 同时总胆红素（TBil） ≥ 2 × ULN；
然而，需要注意的是，抗肿瘤药物相关性肝损伤是一个排除性诊断。需要获取详细用药史并排除其他可能的肝损伤原因后才能诊断药物性肝损伤，如排除肿瘤相关、肝脏相关疾病和系统性疾病导致的肝损伤，排除伴随用药如抗感染药物、中草药、保健品及膳食补充剂等导致的肝损伤等。抗肿瘤药物相关性肝损伤的诊断流程为：疑似诊断、鉴别诊断、建议诊断。图 6. 抗肿瘤药物相关肝损伤的疑似诊断流程（来自讲课内容）特别是对于以下患者，需高度怀疑抗肿瘤药物相关性肝损伤：- 用药后肝酶升高达急性药物性肝损伤的肝生化阈值，或出现非特异性肝病相关症状；
- 基线肝酶异常者，用药后肝酶较基线升高超 1 倍，且无法用基础肝病解释；
- 长期接受甲氨蝶呤等抗癌药治疗，肝酶长期反复轻中度升高，病因不明；
图 7. 抗肿瘤药物相关肝损伤的鉴别诊断流程（来自讲课内容）在建立药物性肝损伤的诊断之前，需要使用 RUCAM 量表和/或专家意见来明确因果关系，根据不同的评分等级来评估因果关系。图 8. 抗肿瘤药物相关肝损伤的建立诊断流程（来自讲课内容）需要特别注意的是，免疫治疗相关性肝损伤不同于传统抗肿瘤药物相关性肝损伤，免疫治疗药物导致肝损伤的中位时间为免疫治疗后 5-14 周，常为无症状性 ALT 或 AST 升高，伴或不伴胆红素升高，且大部分患者伴有发热。明确抗肿瘤药物相关性肝损伤的诊断后，需根据肝生化指标的结果进行分级，包括 1 级（轻度）、2 级（中度）、3 级（重度）、4 级（致命）。图 9. 抗肿瘤药物相关肝损伤的严重程度分级（来自讲课内容）通常，抗肿瘤药物相关性肝损伤的临床转归分为三种情况：- 重症化，发生急性肝衰竭（ALF）/亚急性肝衰竭（SALF）或致死性事件；
因此，治疗的目标是（1）促进肝损伤尽早恢复；（2）防止肝损伤重症化或慢性化，避免 ALF 或慢性肝损伤甚至肝硬化，降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；（3）减少药物相关性肝损伤事件对原发肿瘤疾病的治疗影响。整体的治疗原则是及时停用可疑肝损伤药物，后期尽量避免再次使用可疑或同类药物。这是药物性肝损伤病因治疗的主要措施，也是基本的治疗原则。在保肝药物的选择方面，有多类药物可选，包括抗炎类、利胆类、抗氧化类、解毒类、肝细胞膜修复剂等。其中，I 级推荐的药物为异甘草酸镁和双环醇片（IA 类）；当然，水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物也是可选方案。对于胆汁淤积型肝损伤患者，可选择熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等退黄类药物。图 10. 抗肿瘤药物相关肝损伤的药物治疗选择（来自讲课内容）对于免疫治疗药物相关性肝损伤者，若为 1 级肝损伤，可继续使用免疫治疗药物，动态监测肝生化指标即可；而对于 ≥ 2 级肝损伤，需立即暂停免疫药物，积极使用糖皮质激素治疗，后续是否继续使用免疫治疗药物根据具体情况决定。图 11. 免疫药物相关肝损伤的治疗选择（来自讲课内容）虽然临床上药物相关性肝损伤比较常见，但并不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物。但对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，可考虑预防性使用。其中，需要特别注意乙肝病毒再激活的预防，抗 CD20 单抗、蒽环类药物、酪氨酸激酶抑制剂等药物的使用会大大增加乙肝病毒再激活的风险。图 12. 乙肝病毒再激活导致肝损伤的风险评估原则（来自讲课内容）图 13. 乙肝病毒再激活导致肝损伤的风险预防流程（来自讲课内容）一旦发生乙肝病毒再激活，积极抗病毒治疗是重中之重，常用药物包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯等。图 14. 乙肝病毒再激活导致肝损伤的抗病毒治疗（来自讲课内容）作为肿瘤支持治疗的一部分，抗肿瘤药物相关性肝损伤的预防和治疗为系统抗肿瘤治疗保驾护航，大大提高了抗肿瘤治疗疗效、延长了患者的生存期。近年来随着新型抗肿瘤药物以及联合治疗方案的应用不断优化，药物性肝损伤的发生愈发不容忽视。加强药物性肝损伤的风险评估、合理选择护肝药是预防和治疗的重要手段。