作者|王楚萱
单位|南方医科大学
再生障碍性贫血（Aplasticanemia,AA），简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征[1]。
多数病因尚不明确，经研究表明可能为：①病毒感染（特别是微小病毒B19、肝炎病毒等）。②化学因素，尤其是抗肿瘤化疗药物、氯霉素类抗生素、磺胺类药物以及苯等。③长期接触X射线、镭及放射性核素等，其可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，导致造血干细胞数量减少[2]。
诊断再障的主要思路：从临床表现入手，即：贫血、感染、出血。
主要的诊断思路及辅助检查：
①血常规；
②骨髓象（骨髓细胞形态学检查及骨髓活检）；
③网织红细胞计数；粒细胞；其中病理骨髓活检可作为AA的诊断依据；网织红细胞计数及粒细胞可用于AA的分型。同时，要注意再障（AA）与其他血液病（如：与阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），骨髓增生异常综合征（MDS），急性白血病等）之间的鉴别诊断。
一、主要病史：
患者，男，12岁，5天前无明显诱因出现双下肢散在瘀点，不高于皮肤表面，无明显瘙痒，未予处置。3天前出现胸前瘙痒，自行抓挠并用清凉油涂抹。
2天前患儿食用泡面后出现咽痛伴发热，口腔出现多个血疱，体温最高38℃左右，无皮疹、关节肿痛。2022/7/22凌晨2点患儿出现排深红色尿，大便带血丝，遂就诊于我院儿科急诊。
测体温39℃，入院前查血常规示：白细胞计数0.60×10^9/L，中性粒细胞总数0.09×10^9/L，血红蛋白测定97g/L，血小板计数1×10^9/L。
现患儿为进一步治疗，门诊拟“1、感染性发热；2、全血细胞减少；3、血尿。”收入我科。
临床表现：贫血、感染、出血。
二、实验室检查阳性结果：
1、入院后血常规（图1）：
白细胞计数0.39×10^9/L，中性粒细胞总数0.00×10^9/L，血红蛋白测定72g/L，血小板计数11×10^9/L，网织红细胞计数0.0026×10^12/L。
图1 血常规结果报告单
由此可得：该患者全血细胞减少。
2、外周血细胞形态分析：
白细胞数极低，分数20个均为成熟淋巴细胞。血小板少见且呈散在分布；无核红细胞形态正常。
AKP：粒细胞数极少，无法计数。
3、感染指标：C反应蛋白41.00mg /L，淀粉样蛋白A445.8mg L。指标都偏高，提示有感染。
4、骨髓象检查：
①骨髓细胞形态学检查（图2）：
骨髓增生减低，造血细胞减少。粒系增生受抑，红系占4.0%，形态未见异常但增生减低；淋巴细胞占90%，形态正常，全片未见巨核细胞；血小板散在分布，少见。造血岛主要由空纤维网架构成。
图2 骨髓涂片，瑞吉染色，10×100
由此可得：三系造血有核细胞减少，非造血细胞增多。
②骨髓活检（如图3）：
（髂后）骨髓有核细胞增生极度减低（面积不足10%），三系细胞明显减少，全片巨核细胞未见，送检骨小梁间大部分区域为成熟脂肪组织，未见网状纤维增生。
图3 骨髓活检报告
综上所述：骨髓活检结果具有诊断意义，同时结合上述其他实验室检查，该患者可确诊为再障。
三、有助于鉴别诊断的阴性结果：
1、血常规与骨髓细胞形态学检查：
①血常规：如图4
图4 患者主要血常规指标住院期间变化趋势
由此可见：患者就诊期间全血细胞都处于低水平状态，淋巴细胞的占比高。
同时，可以重点关注患者的网织红细胞（如图5）：
图5 血常规结果报告单
网织红细胞是未完全成熟的红细胞，介于晚幼红和成熟红之间，检测网织红细胞计数，有助于了解骨髓造血功能和红细胞的变化，对贫血类型的判断、放化疗后细胞毒副作用的监测、骨髓移植后效果评价以及判断病毒感染、贫血疗效观察等具有独特的辅助诊断意义。
网织红细胞的临床意义：
网织红细胞计数与百分比升高是由于外周血中红细胞数量减少，骨髓中的尚未完全成熟的网织红细胞就会提前释放出来，以补充外周血中减少的红细胞数量，从而出现外周血中网织红细胞增高的情况；其表示骨髓红细胞系增生旺盛，常见于缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、失血性贫血和溶血性贫血。
网织红细胞计数与百分比降低是由于骨髓中异常细胞大量浸润，使红细胞增生受到抑制，网织红细胞也随之减少。其表示骨髓造血功能减弱，常见于再生障碍性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血，以及骨髓病性贫血，如急性白血病等。
由图5可得：患者的网织红细胞极低，网织红细胞降低表示骨髓造血功能减弱，常见于再生障碍性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血，以及骨髓病性贫血，如急性白血病等。
②骨髓细胞形态学检查（图6）：
图6 血液、骨髓检查报告单
由图6报告显示：全血及骨髓细胞形态正常，粒红比正常，增生程度重度减低。由此可鉴别诊断：AA与急性白血病，二者主要通过血常规与骨髓细胞形态分析来进行鉴别：
骨髓病性贫血在骨髓涂片中一般可以观察到较多的异常骨髓细胞及异常的骨髓细胞表现（如出现较多白血病细胞），粒红比常出现异常。
再生障碍性贫血的骨髓涂片则主要表现出：
增生程度重度减低；红系，粒系均明显减少，形态正常；粒红比值正常；淋巴细胞明显增多；巨核细胞明显减少；ⅵ骨髓小粒中非造血细胞为主。
2、尿液检查：
尿蛋白（试带法初筛）PRO阳性（2+）；尿酮体（试带法初筛）KET弱阳性（出）；尿白细胞（试带法初筛）LEU阳性（1+）；尿沉渣镜检红细胞RBC/HPF 阳性（+++）个/HPF；尿红细胞位相RBC 内眼血尿；形态分析：均一型SA-195%，形态分析：多形型SA-25%。粪便检查阴性。
该项实验室检查提示：患者为血尿而非血红蛋白尿。由此可鉴别诊断：AA与阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：
阵发性睡眠性血红蛋白尿是一种后天获得性红细胞膜缺陷引起的溶血病。临床上发作的睡眠后血红蛋白尿为特征，可伴有全血细胞减少或血栓形成倾向。
本病例虽然也出现肉眼血尿的临床表现，但是通过尿常规检验结果可得患者并非血红蛋白尿，再结合其他临床症状和骨髓活检结果可大致排除患者患PNH的可能。
同时，要注意PNH与AA关系可相互转化，称为AA-PNH综合征：二者不仅可以相互演变，还能共同存在，所以临床上将同时或前后具有再障和PNH血液学特征者称为AA-PNH综合征[3]，其主要临床表现为全血细胞减少、血管内溶血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等[4]。
鉴别PNH主要通过CD55，CD59检测：正常人外周血中CD55阴性和CD59阴性的红细胞和中性粒细胞均<5%，而PNH患者通常>10%。
一、诊断：诊断为再生障碍性贫血。
再障属于骨髓造血衰竭性疾病，临床上先天性再障罕见，通常所说的再障是原发获得性再障，目前认为其发病机制主要与T淋巴细胞功能亢进有关，即患者T淋巴细胞功能亢进促使造血干细胞过度凋亡、⻣髓增⽣生低下从而导致外周血全血细胞减少。
二、AA诊断标准及诊断思路：
1、诊断标准：
①红细胞、血小板、粒细胞减少，而淋巴细胞所占比例相对增多，网织红细胞绝对值减少（通常诊断标准为：网织红细胞百分数<0.01）；
②骨髓多个部位增生减低（<正常50%）或重度减低（<正常25%），同时造血细胞数量减少，非造血细胞（如：淋巴细胞）比例增高，骨髓小粒空虚（有条件者做骨髓活检即可见骨增生减弱，造血组织减少，非造血细胞及脂肪组织增多）；
③能排除其他引起全血细胞减少的疾病[5]。
2、诊断思路：如图7所示。
图7 再生障碍性贫血诊断思路
本病例初诊时患者主要表现为贫血，感染，出血；入院后做血常规检查发现全血细胞（包括网织红细胞）减少，观察骨髓象及外周血未见异常细胞浸润，无病态造血，并通过相关检查进一步排除了其他可引起血细胞减少的血液系统及非⾎液系统疾病。
初诊血常规结果显示为正细胞性贫血，网织红计数降低，骨髓涂片和骨髓活检均提示有骨髓造血衰竭的表现且外周血红细胞、白细胞、血小板均减低，符合再障的诊断标准。使用免疫抑制剂和刺激造血药物后效果较好。
明确再障诊断标准及大致诊断思路后，要注意其他血液病（如：PNH，MDS，急性白血病等）与其之间的鉴别诊断，鉴别诊断时主要依靠的实验室检查为：
1、骨髓血细胞形态学检查；与急性白血病进行鉴别诊断；
2、CD34＋造血干/祖细胞培养经流式细胞术；与MDS进行鉴别诊断；
3、CD55和CD59检测；与PNH进行鉴别诊断；
4、血常规（网织红细胞）。
参考文献
[1]葛均波,内科学.第9版.2018, 北京:人民卫生出版社.547.
[2]宋华,湛扬.再生障碍性贫血伤病关系法医学分析[C]//中国法医学会法医临床专业委员会.法医临床学专业理论与实践——中国法医学会·全国第二十届法医临床学学术研讨会论文集.江西省赣州市公安局刑警支队;,2017:3.
[3]卢成瑜,陈福雄,叶铁真.儿童再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征临床分析[J].中国小儿血液,2001,(03):3-5+31+49.
[4]林莺,张荣东,陈仁利.低剂量联合化疗治疗复发难治的再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征的疗效[J].中国实验血液学杂志,2019,27(04):1215-1219.DOI:10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2019.04.036.
[5]刘连强.一种治疗再生障碍性贫血的中药组合物[P].山东:CN201610131891.3,2016-06-08.