30 岁的卵子为什么不会生出 30 岁的婴儿？探索生命时钟重置的秘密

湖南日报

2024-11-22 16:52发布于湖南湖南日报社新湖南客户端官方账号

“北大的保安很有名，他们经常会问一些深层次的人生哲理问题——你是谁？从哪里来？要到哪里去？而我们课题组正好就是回答这些问题的。”颉伟教授在一场在北大的讲座中说道，他身后屏幕PPT上正停留着演讲主题——重启“生命时钟”。
“生命时钟”是颉伟为自己主持的研究所想到的形象表达。他是清华大学生命科学学院教授，2013年留学归国后加入清华并组建自己的实验室。其课题组主要研究的是精卵相遇之后如何重启一个新生命的过程，解答“受精卵从哪里来？”“一个30岁的卵子和一个30岁的精子结合，是如何形成0岁的受精卵的？”等问题。
过去几年，颉伟团队的研究成果陆续发表在《科学》《自然》等顶级生物学期刊上。这些科研成果让他获得了包括“科学探索奖”在内的诸多重要奖项，并被国内外同行关注。

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随之而来的是更多受邀面向科学界和公众的演讲，为让跨学科的听众们更直白地听懂自己的研究，颉伟想到了“生命时钟”作为比方。
“从个体来说，人的寿命是有限的，但如果将人类视作一个连续繁衍的物种，那生命的时钟在不停重置并几乎是永恒的，只是我们还没有完全理解它是如何做到的。”颉伟向我们补充道。过去10年，他的研究都围绕解密这个过程展开。
随着研究的不断深入，颉伟团队也多次与不同的团队进行跨学科合作。他们与临床医生共同研究人类胚胎发育和试管婴儿中所遇到的诸多生物学问题。从更长远来看，未来这项研究的突破甚至有可能帮助人们探索逆转器官衰老、返老还童的可能性。
尽管这还是一道尚待解开的难题，但随着过去十年检测手段精密度越来越高，尤其是分子生物学的飞跃式发展，人类揭开生命时钟重置的秘密的速度正在加快。

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颉伟实验室，图源：被访人

30岁的精子和卵子，

并不会生出30岁的婴儿，为什么？

在颉伟眼中，大自然时刻发生着生命时钟逆转的现象，由于它存在于微观的细胞层面，所以常常被人们忽略。
比如，一对30岁的夫妇产生精子和卵子并成功受精后发育出的婴儿会从0岁开始成长，而不是30岁，在这个过程中天然地发生了生命时钟的逆转。这种“重置”现象不仅神奇，而且十分高效。
表观遗传学是颉伟读博士阶段主攻的领域，该领域探究的是细胞如何在不涉及改变DNA序列的情况下，根据生物体需要或受外界环境影响而使用不同的基因来实现不同的功能。这就好比同一个人根据环境和需要可以实现不同的身份，可以是老师、学生、同事、父母、子女、下级或者上级。
颉伟将表观遗传特征的这种变化称为“变与不变的辩证统一”。他进一步解释：“细胞分裂产生新细胞时，这个细胞能记住自己的身份，比如皮肤细胞分裂会产生皮肤细胞，而不是肌肉细胞，这与细胞中的表观遗传记忆有关。如果这个细胞需要进行调整变成新的细胞，就要修改原来的表观遗传记忆，完成转换后建立新的记忆。”但这种修改不会擦除所有的程序，只是在原有程序上局部调整，变成另外一种细胞。
但当颉伟将目光聚焦在受精后的早期胚胎时，情况变得“非常奇怪”。“它不是局部调整，而是把之前绝大部分记忆几乎通通去掉，从头再来。”在他此前的干细胞分化研究时，从没见到过这种“推倒重来”现象。
颉伟猜测也正是因为这种现象的存在，受精卵能高效抹除掉精子和卵子中所携带的成年人的信息，并由此发育出一个从零点开始的胚胎，并最终产生一个健康的宝宝。

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表观遗传信息遗传的三种类型，图源：被访人公开演讲

颉伟觉得一个例子能很好地展示这一点——世界上最高龄的产妇是一名成功生育的74岁的女性。“你可以想象一下，她的卵子已经在这个世界上存在了74年，一定携带着大量的时间烙印，其中还包括各种细胞功能衰老的信息，但只要这颗卵子受精后，顺利启动胚胎发育，最后就能生出一个正常的小宝宝。”整个过程中胚胎细胞实现了高效和天然的衰老逆转。
“我一开始很难理解这种推倒重来的现象为什么会发生，逐渐有些了解之后很希望理解它如何发生。”颉伟回忆自己当选择研究该现象的原因时说道，“可能源于我以前学习物理时的习惯，我中学时对物理很感兴趣，当出现一个奇怪的事情时，我总想去理解它的底层逻辑和原因。”
另一方面，在胚胎发育起始的时期，胚胎的基因经历了从完全不工作到被激活的过程。“大家可能觉得这很奇怪，基因难道不是始终处于工作状态么？但在胚胎中就存在着这种现象。”颉伟在2022年度生命科学十大进展交流会暨科普报告会上分享道。早期胚胎细胞内不工作的基因组，靠卵子携带的营养物质维持存活和保证基本功能。当基因组被激活之后，胚胎开始生产自己需要的产品，同时一系列胚胎细胞内部的“重置”活动得以发生。
“什么启动了胚胎基因程序，第一推动力来自于哪里？”这成为颉伟回到清华组建实验室后，重点研究的另一个方向。

寻找启动生命的第一条代码

要解答这个“第一推动力”问题，就要找到那个激活胚胎基因组的关键因子。
颉伟团队猜测，既然该因子要在极短的时间中出现并发挥作用，那么它很可能是从父母亲的细胞质中被“打包”传递下来的半成品。鉴于精子所能提供的物质极少，这个关键因子极有可能源自卵细胞，而且应当在卵细胞中处于“预备状态”（转录成mRNA），只在受精后才大量转变为蛋白质，并发挥作用。
但要想找到那个关键因子，他们需要在分子层面进行研究。由于走在领域的最前沿，颉伟和他的团队在研究过程中不断遭遇棘手难题。
没有合适的分析工具是他们碰到的第一个迫切需要解决的问题。
十年前他刚回国时，由于胚胎样本的稀缺性，大部分研究还主要聚焦在细胞层面，几乎没有多少可用于在早期胚胎研究基因表达的分子生物学工具。过去十年，检测技术发生了飞跃式的发展，生物学的检测精度从细胞层面扩展到基因层面，随之而来的是胚胎研究的快速发展。
颉伟的课题所应用的检测技术，也是他回国启动课题后带领团队优先攻克的难题。他们花了十年左右的时间，开发出一系列高灵敏的检测技术。“其实在这个过程中，我们不知道需要的技术能不能开发出来，也不知道技术应用之后能不能回答我们的问题。”颉伟说起开发技术过程的忐忑心情，但最终通过全体团队成员的不懈努力，他们终于研发出了适用于课题的技术。
“也许运气真的是会眷顾有准备的头脑，突然有一天我们就可以用100个细胞看到胚胎里面DNA的活动了。我当时甚至不敢相信这件事情真的是可以做成。”颉伟在2020年的新青年演讲上说道。
如今颉伟团队研发的技术不仅应用于自己的课题，也被很多同行使用，“已经有不少国内外实验室在用我们的技术了。”
从技术的应用层面上看，颉伟觉得这些分析技术和手段本身对研发设备要求不高，但需要极大的细心、耐心、反复试错和持之以恒。即使开发成功后，对这些技术的应用、实验数据的解读和对生物学问题的最终解决也需要较高的综合专业能力、清晰的逻辑思维，以及大量生物学知识与经验的积累。
“生物学研究的特点是复杂度极高，它存在着大量误导信息，不光普通人，就连专家都经常会被误导。我们每天的日常科研工作里，一大部分时间都要用来鉴别信息，去伪存真。”颉伟对整个团队非常自豪，团队很年轻，既有刚刚进入科研领域的本科实习生、大学毕业不久的一年级研究生，也有经验丰富的博士后。都非常有热情和干劲，实验室组会和平时讨论都很热烈，大家一起解决了全世界都没有解决的科学难题。
被广泛推广的技术或者分析流程往往具有普适性价值。颉伟团队研发的微量细胞染色质分析技术便是如此。它的作用是能在很少的细胞中，检测其中的DNA微环境以及基因工作的状态和行为。比如它能检测出在DNA微环境中携带的表观遗传修饰，“比如父母信息储存在哪里，受精后什么时候被擦除。”颉伟以自己的研究需求举例道。
有了分析工具之后，颉伟的课题有了进展。但紧接着第二个难题又出现了——如何寻找启动新生命的关键要素。寻找“胚胎基因程序的第一推动力”是这个领域最激动人心的未解之谜之一。
OBOX家族是颉伟团队找到的一类具有特殊功能的转录因子家族。它们可以唤醒基因组中特定的基因，新的生命由此开始，当这个因子无法发挥作用时，胚胎完全无法正常发育。
这些工作极具开创性，但在投稿的过程中，颉伟团队遇到了麻烦。《科学》杂志的一些评审专家认为虽然该研究有可能解决领域长久以来的难题，但该研究中使用的基因敲降技术和体外胚胎培养体系可能会影响其中一些重要实验结果的可靠性。
于是颉伟带领团队重新进行实验，他们使用基因敲除技术彻底去掉了该因子，这样完全避免了体外培养体系，却发现实验和之前的完全矛盾！胚胎发育没有什么影响，小鼠居然可以很好地存活下来。
该结果一度让颉伟和他的团队感到沮丧，它意味着之前的努力似乎要付之东流。但冷静下来后，颉伟意识到之前的敲除策略仅去除了这个家族8个成员中的4个。
“我们猜测可能是这个因子太重要了，因此胚胎准备了很多备份，所以当我们敲除其中4个成员的时候，剩下的4个成员仍然能够保证胚胎程序的顺利启动。”颉伟说道，“所以我们接下来把总共6个基因敲除后，发现胚胎果然无法发育。”颉伟将修正后的实验结果重新投稿到《自然》杂志上，这次评审专家和编辑高度认同并很快接收发表了这项研究。

为不孕不育

提供基础理论研究支持

挑战科学难题很多时候需要多学科交叉，颉伟非常重视与同行的合作，与专业的合作者一起高效地解决问题。随着分析技术的迭代及研究的持续深入，颉伟团队的科研合作对象，不仅有生命科学专业内的同行，还有本学科以外的机构。
其中颉伟团队接触最多的是医疗领域，医院的生殖中心是他们团队合作较多的跨学科机构，过去他们曾与山东大学和郑州大学的附属医院有过多次成功合作，这些合作为试管婴儿技术提供了前沿生物学理论支持。
过去50年间，生物学的进步已为试管婴儿技术的突破带来里程碑式发展。例如，科学家找到了胚胎在体外成功发育的关键——通过人工手段让精子“获能”，让其具备受精能力，再与卵子结合从而成功发育出胚胎。此外，科学家们也成功将基因检测技术，应用于试管婴儿胚胎的遗传病检测、筛查，极大提高胚胎健康发育的概率，避免遗传疾病的发生。
如今，随着试管婴儿更加广泛地应用，它对理论的需求不断加深。颉伟将其为医院生殖中心提供的理论支持比作参考标准，“我们的研究是，试图去理解在胚胎正常发育情况下，精子进入卵子后到底发生了什么，每一步是如何发生的。”而在实际的临床工作中，医生碰到的大部分患者，其胚胎发育是异常的。医生需要依托基础理论研究，将不健康的胚胎与正常胚胎的发育过程进行比较，以便更具体地了解到底是哪一步导致不孕不育，并给出更有针对性的诊疗方案。
与临床医生的合作，是颉伟的跨学科合作中相对接近应用领域的。除此之外，其研究成果还有望应用于干细胞治疗和延缓衰老领域，只不过后两者距离实际的应用，还有很长的路要走。
颉伟团队的研究在基因的微观层面上，正一步步展开生命如何发生逆转并重启的步骤。这是一个乍一看深奥又基础的理论研究领域，整个科研过程充满了不断重复的试错，但也正是颉伟及其团队的好奇心与坚持，让人们对于生命的理解又近了一步。
人生如何起始，生命如何轮回，人类对于这件事的理解远远不够，但至少相比过去，人们已经向前迈出了一大步。

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