演讲回顾
11月3日，2024腾讯科学WE大会正式举行。包括中国国家最高科学技术奖得主、诺贝尔奖获得者等在内的5位国内外顶尖科学家，与我们分享了量子物理、时空旅行、暗物质、大脑GPS、器官芯片的前沿探索与突破。
大会原声双语字幕版视频和嘉宾演讲全文已全部放出，欢迎收看！
开发新药物对于治疗疾病至关重要，传统的药物开发模式耗时久、价格高，哈佛大学生物启发工程怀斯研究所所长唐纳德·英格伯 领导团队开发的“器官芯片”，则是推动疾病治疗和药物开发的全新选项。器官芯片是一种铺着患者活细胞、可以模拟他们自身器官功能的装置。英格伯团队设计出多种器官芯片模型，证实它们能模拟器官的功能，还成功开发出集成大脑、心脏、肠道、肝脏和肾脏等多个器官芯片的“人体芯片”。这些突破将使药物开发过程更快速、更经济，也让生产出的药物更安全。未来，科学家们可以针对各类患者群体定制人体芯片，用于药物测试，缩短试药周期，最终实现精准医疗。
以下是唐纳德·英格伯演讲全文：
很高兴能加入这样一个群英荟萃的演讲者团队，大家的分享让我深受启发。我在哈佛大学担任教授已经40年了。过去的15年里，我创立并领导了怀斯生物启发工程研究所。这个研究所成立于2009年，致力于以超前30年的视野探索生物工程领域，开创未来。
当我们开始这段探索时，回顾过往我们看到工程学确实深刻改变了医学。过去50年里，不论是植入物、心脏起搏器，还是药物输送系统，各个领域都发生了翻天覆地的变化。
展望未来30年，尽管许多人认为我们对自然的理解依旧非常有限，但实际上我们已经揭示了大量关于自然如何从纳米尺度开始建构、调控和制造的奥秘。我们深刻意识到，当下正是一个关键的转折点——我们可以颠覆传统的模式，运用生物学的原理去开创全新的工程创新。
2009年，我们正式启动研究所，并得到了哈佛历史上最大的一笔慈善捐赠——1.25亿美元。捐赠者汉斯约格·怀斯赋予我们一个艰巨的任务：直面高风险的挑战，追求能带来深远影响的突破。
在我看来，当时最严峻的问题就在于传统药物开发模式的失效。全球制药公司每年在新药研发上的投入超过2500亿美元。然而，当这些药物进入人体临床试验阶段，超过70%的药物研发以失败告终。在诸如脑部疾病等领域，失败率甚至高达95%以上。
有没有更好的方法？我们是否能开发出更安全的药物，同时让研发变得更快、更省钱？我相信答案是肯定的。我们正在用这个小小的装置实现这一切。
那么，这个装置到底有什么用？我手里拿的又是什么呢？让我问问大家：它是 A.一种可以植入动物体内用来测量药物毒性的设备吗？B.一种利用人工智能预测药物效果的新型计算机芯片？还是 C.一种铺着人类患者活体细胞，可以模拟人体器官功能，用于药物开发的装置？
想问问各位，觉得是A的请举手；认为是B的请举手；觉得是C的请举手。大家都非常聪明，你们答对了！确实是C，我刚刚拿的，正是我们称之为人体器官芯片的小装置。
我们并不是要在实验室里重建一个完整的器官。我更喜欢把这些芯片比作一个器官主要功能单位的活体三维切片或截面。为了让大家更好地了解它的工作原理，我想先介绍一下我们14年前发布的第一个器官芯片——一个模拟肺泡，也就是肺部气囊的器官芯片。
肺泡是肺部进行气体交换的部位，同时也是药物输送、雾霾污染物进入体内、肺炎、新冠病毒感染以及肺癌转移等现象发生的场所。肺泡的结构相对简单，就像一串空心的葡萄。每次我们呼吸时，空气会填满这些肺泡腔。有一层衬细胞是肺细胞，这些细胞依附在一个多孔基质上。而另一侧是构成了血管系统的毛细血管细胞。在这里，我们的身体不断进行氧气和二氧化碳的交换。
其实，每次我们吸气，肺泡都会被拉伸；每次呼气，它们又会回缩。在过去40年的基础研究中，我发现，这种机械力的作用和化学物质、基因一样，对于生物调节机制同样至关重要。
在怀斯研究所，我们试图从自然中汲取灵感来进行工程设计。当我们试图将人类器官的复杂结构简化时，应该遵循什么样的核心设计原则？我们认识到，组织是由相似的细胞聚集在一起，完成特定功能的单元；而器官则是由两种或更多种组织交界而形成，新的功能由此产生。而几乎每一种器官都离不开血管组织，因为没有氧气和营养物质的供应，生命将难以维系。
如果不借助显微镜，我很难直接向大家展示这个装置内部的工作原理。但这段视频可以帮助大家理解它是如何运行的。这个装置的大小和一个U盘差不多，由一种光学透明的聚合物或者类似橡胶的材料制成。
如果你将它横向切开，会发现内部有三个中空通道，每个通道的宽度不到一毫米。中间的通道被一层非常薄的多孔膜分为上下两部分，我们在这层膜上涂了一层基质，让细胞能够像在人体内一样附着其上。
为了模拟肺泡，我们将人体肺细胞放在薄膜的上侧，将人体肺毛细血管细胞放在薄膜的下侧，这样我们就重新构建了一个肺泡-毛细血管界面。但这个装置的巧妙之处在于，我们在它的侧腔中施加了周期性吸力或真空作用。整个装置是柔性的，所以装置能够以和我们呼吸时相同的频率和幅度实现拉伸和放松。
我们随后将空气通入装置的顶部，模拟肺部的实际环境。同时，我们可以通过底部通道引入含有或不含免疫细胞的培养基。如果在装置的四周都覆盖毛细血管细胞，我们甚至可以在短时间内让血液流经装置。
如果这个装置能够正常运行，它应该可以模拟器官级别的反应。比如，当你感染细菌，患上像肺炎这样的疾病时，肺侧的细胞会释放小分子 ，刺激血管侧的细胞变得更具粘附性。这时，原本只是流过的白细胞会粘附在血管细胞上，随后穿过基质层，吞噬细菌。这就是免疫系统如何帮助身体保持健康的关键机制。
现在，我向大家展示一下通过显微镜观察到的真实影像。画面中的白点是我们用荧光染料标记的新鲜人类白细胞。由于血管细胞和肺细胞没有被标记，所以你看不到它们。在实验开始时，白细胞只是静静地流过——这是健康状态下的表现。接着，我们在另一侧加入细菌，你会看到白细胞开始粘附到血管壁上。这些粘附行为是依赖于剪切力或流动条件的，在传统的静态培养皿中是无法观察到这种现象的。
这是放大的画面。这是一个白细胞。你可以看到它找到两个血管细胞之间的缝隙，然后穿过中央基质薄膜中的五边形孔隙，迁移到肺的气腔侧。最终，它进入气腔空间。现在这段视频中，白细胞被标记为红色，细菌标记为绿色。你可以看到白细胞吞噬了细菌。
刚才大家通过这个小小的橡胶芯片，完整地观察到了人类炎症反应在类似肺器官环境中的全过程。
在我们的第一篇论文中，我们展示了一个重要发现：当类似雾霾污染物的纳米颗粒被引入装置中，它们会被吸收，并引发炎症和损伤。但前提是，装置内必须有生理性的呼吸运动。如果装置是静止的，就像大多数实验室研究细胞时那样，你是无法观察到这些反应的。
一些制药公司找到了我们，他们说：这个装置很有意思，但我们更感兴趣的是，能不能用这个装置来测量药物的毒性？甚至更进一步，能不能用它开发出一些疾病模型？因为目前的动物疾病模型和人类实际情况的差异实在太大了。
我们通过在芯片的血管通道引入一种FDA批准的抗癌药——白介素-2——实现了所谓的“一箭双雕”。在患者身上使用时，白介素-2会引发一种毒性反应，导致液体渗漏进入肺部气腔，从而引发肺水肿。当我们在芯片中加入白介素-2后，经过2到4天，你可以看到液体从侧腔渗漏进入气腔，完全再现了患者身上的实际情况。
我之前提到过，我的实验室已经发现了机械力对细胞的重要性。多年前，我们在细胞膜上发现了一种离子通道，这种通道能够调节细胞对机械力的感知和响应，并找到了能够抑制这种通道反应的药物。当时一家制药公司正好在开发这种药物，并将其提供给我们进行测试。当我们用这种药物处理暴露于白介素-2的肺芯片时，发现它能够完全阻止液体渗漏现象。这项研究成果也助推了这种药物后续进入临床试验。
但我们的探索并没有就此止步。接下来，我们将研究扩展到肺部的另一个关键功能单位——气道。这个装置可以模拟纤毛的摆动和粘液的移动，其速度与我们肺部粘液的实际流速完全一致。我们甚至可以把气道芯片直接暴露在香烟的烟雾中。为此，我们设计了一台吸烟机器人，它配备了汽车的打火器和类似加特林机枪的旋转装置，可以同时点燃多支真烟，将真正的烟雾（不是提取物）直接“吸”入芯片的气腔空间。通过这个气道芯片，我们还模拟了哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化以及吸烟对肺部的影响。
此外，我们还开发了肠道芯片，对十二指肠、回肠、空肠和结肠做了模拟。
更重要的是，我们可以在这些芯片中培养复杂的肠道微生物群，并维持多日的稳定培养。这是传统培养方式无法实现的。在传统的培养皿中，微生物群通常被视为“污染”，会导致细胞的立即死亡。而在我们的芯片中，由于其具备类似体内的微环境，细胞可以在这里自发形成肠绒毛并分泌粘液，从而使人体细胞与肠道微生物群维持一种稳态的失衡。这一点非常关键。因为在我职业生涯中，我看到了一个重大医学范式的转变：我们体内外的微生物群是决定健康和疾病的重要因素。而现在，我们终于可以好好研究它们了。
盖茨基金会看到我们的研究后，问我们能不能用芯片来模拟环境性肠功能障碍（EED）？这是一种由于营养不良引发的炎症性肠病，常见于资源匮乏国家的儿童中。我们从这些儿童的肠道中提取了相关的细胞和他们的微生物群，并利用芯片成功再现了这种疾病的临床表现，包括肠道炎症、肠道屏障功能下降，甚至基因表达特征都与患者的实际情况高度一致。
此外，我们还开发了一个骨髓芯片。我们从患者的血液或骨髓中提取造血干细胞，将它们放在芯片的一侧，这里有类似果冻的支架结构；另一侧则放置了毛细血管细胞，并在血管通道中引入了含有营养物质的培养液，模拟血液对骨髓功能的支持作用。通过这种设计，我们在其后一个多月的时间里，持续生成了白细胞和红细胞，而且它们的表现与我们人体内的细胞几乎完全一致。
另一家制药公司找到我们，向我们求助。他们在一种抗癌药物的一期临床试验中遇到了一个非常奇怪的药物毒性问题。当他们在2小时内给药时，患者的白细胞和红细胞水平都会下降；但当用同样的剂量分2天给药时，只观察到白细胞的减少。这种现象通过动物模型根本无法模拟。他们在临床试验期间记录了患者体内药物浓度随时间变化的情况，也就是药代动力学（PK）情况。
药代动力学非常重要。我们都知道，医生开药时会说明，有些药一天服一次，有些药一周一次，还有的需要一天三次。用药频率不仅影响药物的安全性，对药物的疗效也至关重要。这家公司已经测量过了患者的药代动力学情况。正如左侧屏幕上浅蓝色图表所示。因为我们的芯片可以精确控制流体的流动，所以我们能够在装置中模拟患者体内的药物代谢过程。最终，我们在芯片中成功再现了这种与给药方案相关的毒性反应。
后来，我们从患有一种罕见遗传疾病的孩子身上提取了细胞，并通过芯片证明这种技术可以应用于个性化医疗。这些孩子患有一种叫“施瓦赫曼-戴蒙德综合征”的疾病，这种疾病会导致他们无法正常生成红细胞和白细胞。当我们把这些细胞放到芯片上时，可以清晰地看到，整个芯片上细胞数量明显比正常水平少一些。进一步量化后，我们发现这些患者的红细胞、白细胞和干细胞数量确实低于正常值。我们甚至还发现，这个罕见病的患者可以分为两个亚群，他们在血细胞生成缺陷方面存在细微的差异，此前的研究从未观察到这一现象。
由于时间有限，我只能分享几个例子。实际上，无论是怀斯研究所还是全球范围内的研究人员，都已经开发出了几乎你能想到的每一种器官芯片。例如，通过淋巴结芯片，我们可以观察疫苗的免疫反应；通过肝脏芯片，我们可以研究代谢过程；通过肾脏芯片，我们可以模拟排泄功能。无论是哪个器官，我们都能够在芯片上加以模拟。我们一次又一次地成功模拟器官功能，世界各地的研究人员也在进行类似的探索。
十多年前，当我第一次提出这个想法时，我曾预测有一天我们能够构建出一个人体器官芯片。因为我们的芯片中有一个由毛细血管细胞组成的血管通道，你可以想象，将液体从一个芯片的血管通道传递到另一个芯片的血管通道。例如，我们可以将一种口服药物加入肠道芯片，观察它如何被吸收；接着将其传递到肾脏芯片，研究药物如何被排泄；然后再传递到肝脏芯片，分析药物的代谢过程。我们甚至可以进一步探讨：这种药物会不会对骨髓产生毒性？它会对肺部的癌症有什么影响？
我们已经实现了这个设想。我们成功培养了肝脏、肠道、肾脏和骨髓等八种不同的器官芯片，并通过液体连接的方式将它们全部联通。我们成功让这些芯片维持了一个月的活性，并且证明了它们在功能上可以实现相互连通。
之后，我们又开发了一个更简化的版本——一个连接了三个器官芯片的人体芯片系统。在这个系统中，我们将肠道芯片、肝脏芯片和肾脏芯片连接在一起，同时添加了一个类似心脏中血液混合的小型混合腔。通过这个混合腔，我们可以采集“外周血液样本”，而无需直接从某一个芯片中取样。
我们利用这个人体芯片系统来验证是否可以提前预测药物的药代动力学（PK）情况。这一步非常关键，因为在临床试验之前，医生并不知道该使用什么剂量，试验必须从低剂量开始，逐步增加剂量。这个过程非常耗时。如果我们能够提前预测药物在人体中的表现，就能大大缩短这个过程。
利用这个人体芯片系统，再结合计算建模和对每个连接芯片中药物浓度的测量数据，我们能够基于芯片中的微小剂量、流速和质量，映射出人体中的药物反应。比如，当我们在肠道芯片中加入一种口服药物（比如咀嚼烟草中的尼古丁）时，我们可以定量预测药物浓度随时间的变化。而这些预测结果，与科学家们在过去临床研究中观察到的患者数据完全一致。
我们又用一种静脉注射类抗癌药“顺铂”做了同样的试验，将顺铂灌注到芯片的血管通道。结果成功精准再现了患者身上观察到的药物反应。
大约一年前，我们完成了一项重要的研究并基于研究发现发表了一篇论文。在这项研究中，我们创建870个人类肝脏芯片，每个芯片包含四种不同的细胞类型：肝脏的衬细胞
（肝细胞）、肝血管细胞、库普弗细胞和星状细胞。这些细胞在芯片中的位置完全符合人体的实际情况，同时芯片的两侧通道还有液体流动。这些芯片的细胞分别来自三位不同的捐献者。
我们在这些芯片上测试了27种不同的药物，其中大部分都是制药行业公认的基准药物，用于验证我们的芯片是否真的比动物实验更准确。之所以选择这些药物，是因为这些药物在动物和人体中的表现早已有明确结论。而且，这其中大多数药物的动物实验结果，在进入人体临床试验阶段往往被证明是错误的。
研究结果显示，在预测药物诱导的肝损伤反应方面，肝脏芯片的准确性比动物实验高出7到8倍。此外，我们在这项研究中还做了经济效益分析。结果估算显示，肝脏芯片每年可以为制药行业节省20到30亿美元，因为它能够避免在临床试验晚期因发现药物诱导肝损伤而造成的巨大损失。
此外，这些重要的芯片还能够降低研发成本。如今，医疗费用的不断上涨已经成为一个全球性的难题。一家开发了新冠疫苗的生物技术公司，已经在内部使用这些芯片来替代非人灵长类动物实验。非人灵长类动物实验不仅有严重的伦理争议，成本也极其高昂。自疫情以来，这些动物的获取更是变得异常困难。这家公司通过实验发现，测试相同数量的药物，过去使用非人灵长类动物实验，需要五年时间和520万美元；而现在使用人类肝脏芯片，只需要18个月，成本更是不到原来的十分之一。
所有这些研究成果对未来都有深远意义。正如我之前展示的，我们可以在芯片上构建肺、肝脏或肾脏，还可以构建出一个完整的人体芯片，用来观察不同系统之间的相互作用。此外，我们也可以利用患者的细胞制作疾病模型，从而模拟特定疾病的发生和发展过程。
更重要的是，我们还能用这项技术完成一些临床试验无法实现的药物测试。比如，我们现在正在研究辐射引起的毒性反应。对于辐射防护药物，你无法展开常规的临床试验，因为辐射暴露对人体是致命的。但我们可以在芯片上进行相关研究。
此外，你还可以用这些芯片进行产前药物测试，因为对孕妇进行临床试验确实非常困难。同时，这项技术还能帮助我们研究老年人与年轻人、女性与男性以及儿童与成人之间的差异，甚至可以针对不同人群展开更加精细的分析。
但对我来说，这项技术真正的颠覆性意义在于：目前，大多数制药公司每年在临床试验上的投入高达数千万美元甚至更多。这些试验通常需要成千上万名患者参与，但失败率极高。随后，制药公司往往会回头反思：是否存在某个小规模的遗传亚群对药物的反应更好？如果能找到这样的群体，他们可能会启动一个小规模、针对性的临床试验。如果一切顺利，药物或许会被批准在小范围内应用。
通过器官芯片，我们可以彻底颠覆传统的药物开发模式。想象一下，如果我们从四川挑选出50到100名肺癌患者，用他们的癌细胞制作肺芯片，再制作肝芯片和肾芯片。然后，我们用这些患者的芯片来做药物测试，找出哪些药物对哪些患者效果最佳，同时对其他器官的毒性最小。接着，我们再选出这部分患者进行一个小规模的临床试验。如果这套方法能够成功，我们就能以前所未有的速度、更低的成本和更高的精准性开发出新药。
在此，我非常、非常高兴地告诉大家，基于我们的研究成果以及全球其他研究人员的类似研究，美国国会在大约一年前通过了《FDA现代化法案》。这是自上世纪30年代以来，首次允许FDA（美国药品监管机构）在评估新药申请时使用人体器官芯片数据替代动物实验数据。虽然要让整个行业转变现有的工作方式还需要很长时间，但至少，这条路已经打开了。
最后，我想与大家分享一个可能会让你感到意外的事情。不仅制药和生物技术行业对这些器官芯片表现出浓厚兴趣，艺术和设计界也认为这样的设计可以为人类带来更美好的未来。我刚才传给大家的这些芯片，其实已经被全球许多博物馆永久收藏，包括纽约现代艺术博物馆。
最后，我希望大家能够记住的一点是，自然从来没有把生物学、化学、物理学或艺术划分成各自独立的学科。实现真正的变革，解决重大问题的关键，始终在于突破边界的桎梏，勇于直面那些看似无法企及的挑战。我希望在座的每一位都能找到自己的方向，与今天的演讲者们一起，加入这场伟大的科学探索之旅。科学的本质，就是帮助我们理解这个世界的运作方式，并让这个世界变得更加美好。衷心感谢各位！