基于晚期BTC一线治疗不同方案比较的Meta分析

*仅供医学专业人士阅读参考

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化疗、免疫联合治疗、靶向治疗谁才是目前BTC一线治疗的最优解?




胆道恶性肿瘤(BTC)是一类起源于胆道上皮细胞、恶性程度极高的肿瘤性疾病,根据解剖结构分为肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。BTC起病隐匿,早期症状不明显,多数患者确诊时已为晚期,失去手术机会,预后极差。基于ABC-02研究结果[1],吉西他滨联合顺铂成为晚期BTC一线标准治疗方案。虽然化疗联合方案为BTC患者带来了一定的生存获益,但远远不能满足BTC患者的生存需求。随着免疫治疗的发展,尤其是免疫检查点抑制剂在BTC领域应用,晚期BTC患者可用的治疗方案越来越多,此外关于靶向药物的研究也在开展中。本文[2]旨在比较不同一线治疗方案对晚期BTC患者的疗效,并总结出更有希望的治疗方案。




研究方法



文献检索策略


在PubMed、Web of Science和Cochrane Library数据库进行文献检索,使用以下关键词检索从建立数据库到2022年5月发表的关于晚期BTC患者一线治疗的研究:“晚期胆道癌、不可切除/转移性胆道癌、胆管癌、一线、全身治疗”。




■ 纳入排除标准


入选标准:比较不同全身治疗方案对晚期BTC疗效的随机对照研究


排除标准:(1)单臂研究(2)局部治疗的研究(3)重复发表的研究或在同一中心发表且患者有重叠的研究。





■ 数据提取


两名审核人独立评估并提取每项研究的数据,纳入研究的基本信息包括作者/发表年份、国家、队列、患者数、性别分布、年龄、ECOG评分、原发肿瘤情况。主要研究终点是总生存期(OS),次要研究终点是无进展生存期(PFS)。







研究结果



本研究共筛选1361篇文章,其中17篇最终纳入Meta分析,共纳入3632例晚期BTC患者。研究比较包括:(1)吉西他滨+顺铂 vs 替吉奥+顺铂(2)吉西他滨 vs 替吉奥 vs 吉西他滨+替吉奥(3)吉西他滨+替吉奥 vs 替吉奥(4)凡德他尼 vs 吉西他滨+凡德他尼 vs 吉西他滨(5)最佳支持治疗 vs 5-FU/LV vs 吉西他滨+奥沙利铂(6)吉西他滨+奥沙利铂 vs 吉西他滨+奥沙利铂+厄洛替尼(7)吉西他滨+奥沙利铂+西妥昔单抗 vs 吉西他滨+奥沙利铂(8)吉西他滨+顺铂+cediranib vs 吉西他滨+顺铂(9)奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV vs 吉西他滨+顺铂(10)吉西他滨+顺铂+雷莫西尤单抗 vs 吉西他滨+顺铂+merestinib vs 吉西他滨+顺铂(11)吉西他滨+顺铂vs吉西他滨+替吉奥(12)吉西他滨+奥沙利铂 vs 奥沙利铂+卡培他滨(13)吉西他滨+奥沙利铂 vs 吉西他滨+奥沙利铂+厄洛替尼(14)吉西他滨+替吉奥 vs 吉西他滨(15)吉西他滨 vs 吉西他滨+顺铂(16)吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗 vs 吉西他滨+顺铂(17)吉西他滨+奥沙利铂 vs 吉西他滨+顺铂(18)吉西他滨+奥沙利铂+帕尼单抗 vs 吉西他滨+奥沙利铂。

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图1 入选文献筛选流程图


■ OS网状Meta分析结果


结果显示吉西他滨+顺铂+cediranib(HR, 0.11; 95% CI, 0.00-2.88),吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗(HR, 0.27; 95% CI, 0.06-1.29),吉西他滨+顺铂+merestinib(HR, 0.37; 95% CI, 0.03-4.36)治疗方案所带来的OS获益优于标准治疗方案(吉西他滨+顺铂),但是吉西他滨+顺铂+cediranib和吉西他滨+顺铂+merestinib研究是Ⅱ期临床研究、入组人数有限且主要研究重点不是OS,这可能导致结果发生偏倚。因此,可以得出吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗是一种有效的治疗方案,可以为BTC患者带来显著的OS获益且有相应的证据加以支持。此外,不同化疗药物联合使用对OS的影响结果无统计学意义,因此吉西他滨+奥沙利铂和吉西他滨+替吉奥可能是吉西他滨+顺铂的替代治疗方案。


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图2 OS网状Meta分析排行榜





■ PFS网状Meta分析结果


结果显示吉西他滨+顺铂+merestinib(HR, 0.67;95% CI, 0.54-0.83)和吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗(HR, 0.22;95% CI, 0.08-0.62)所带来的PFS仍然优于标准治疗(吉西他滨+顺铂),但是吉西他滨+顺铂+merestinib研究是Ⅱ期临床研究、入组人数有限且未改善患者PFS获益。因此可以得出结论对于晚期BTC患者而言,吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗是一种有效的治疗方案且有相应的证据支持。在比较PFS时,不同化疗药物联用的疗效未显示出明显的差异。


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图3 PFS网状Meta分析排行榜






研究讨论



BTC是一种预后较差的肿瘤,超过70%的BTC患者确诊时已发生转移,预后极差,5年生存率低于5%[3]。免疫治疗、靶向治疗和化疗的相关研究正在如火如荼的开展,试图延长BTC患者的生存时间,并且部分研究已显示出良好的效果。


ABC-02研究为晚期BTC患者带来了化疗方案,此后关于化疗方案的研究不断开展。具有代表性的化疗方案是吉西他滨+奥沙利铂,其疗效与吉西他滨+顺铂相当。在本研究中只考虑OS和PFS的情况下,两种方案在治疗BTC患者中显示出相似的疗效。第二种联合方案是吉西他滨+替吉奥,在本研究也证实了其疗效不劣于吉西他滨+顺铂。虽然吉西他滨+顺铂是BTC患者一线标准治疗方案,但是其会引起患者恶心、呕吐和厌食,需要补充水分,因此对于不需要补水的晚期BTC患者,吉西他滨+替吉奥应被视为一种替代治疗方案[4]。此外,奥沙利铂联合卡培他滨的治疗方案的疗效也表现出不劣于吉西他滨+奥沙利铂方案[5],可能成为BTC一线治疗的替代方案。综上所述,本研究表明吉西他滨+奥沙利铂和吉西他滨+替吉奥治疗方案可能是晚期BTC患者对吉西他滨+顺铂方案不耐受的替代选择。


在靶向治疗方面,许多靶向治疗集中于FGFR、IDH1、EGFR、HER2等靶点。部分研究显示出令人欣喜的疗效,但受益人群相对有限。在免疫治疗方面,免疫治疗、免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗的研究正在开展,部分研究已取得良好的成果。如TOPAZ-1研究结果显示[6],与吉西他滨+顺铂方案相比,吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗方案的OS和PFS均得到改善。本研究中,与其他治疗方案相比,在OS和PFS方面,吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗方案被列为最有效的治疗方案。


然而,该项网络荟萃分析存在一些局限性。首先,不同研究中纳入的胆管癌或者胆囊癌的患者比例不均。例如,在一些试验中纳入的患者中有的ICC占比较高,有的GBC占比较低。其次,各项研究的设计存在差异,包括分配隐藏方法和参与者及研究人员的盲法设置不同,这影响了研究结果。此外,部分治疗方案为单中心试验,纳入的患者数量有限,这可能限制了治疗方案的应用范围。


综上所述,在各项试验中,针对晚期BTC患者的一线治疗,各项试验的结果显示出疗效上的差异。目前,吉西他滨+顺铂仍是标准治疗方案,对OS和PFS具有中等疗效;对于无法耐受吉西他滨+顺铂的患者,吉西他滨+奥沙利铂(GemOxa)和吉西他滨+S-1(GemS1)可作为替代选择。



参考文献:

[1]Valle J, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81.

[2]Feng L, Wang Y, Xu H, et al. Comparison of Different First‐Line Systemic Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer Based on Updated Random Controlled Trials: A Systematic Review and Network Meta‐Analysis[J]. BioMed Research International, 2022, 2022(1): 1720696.

[3]CSCO 胆道肿瘤专家委员会 . CSCO 胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019 年版)[J] 临床肿瘤学杂志,2019, 24(9): 828-838

[4]Morizane C,et al. Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT (JCOG1113) randomized phase III clinical trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1950-1958.

[5]Kim ST,et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase III, noninferiority trial. Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):788-795.

[6]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.


审批编号:CN-146520  到期日期:2025-03-31

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