PD-L1抗体ASC22（envafolimab）在基线HBsAg低水平患者中的疗效和安全性：一项随机Ⅱb期扩展队列
（摘要号：292）
一项2b期研究表明，皮下注射PD-L1抗体ASC22具有降低CHB患者HBsAg的潜力，尤其是在基线HBsAg≤100 IU/mL的患者中，43%（3/7，符合方案集）达到功能性治愈。研究者设计了一个扩展队列，在基线HBsAg水平低的特定患者亚群中验证ASC22的疗效和安全性。
研究方法
患者纳入标准为HBeAg阴性、HBV-DNA抑制且基线HBsAg≤100 IU/mL的患者，按4∶1的比例随机分组，分别接受1.0 mg/kg ASC22每2周1次+核苷（酸）类似物（NAs）或安慰剂（PBO）每2周1次+NAs治疗24周。在24周的随访中，对24周治疗结束时达到HBsAg消失的患者将停药，其他患者将继续接受NAs治疗。主要疗效终点是HBsAg水平的降低以及每次计划访视时HBsAg降低≥0.5 log10 IU/mL的患者比例。
研究结果
研究纳入49名患者。在ASC22组中，基线HBsAg水平的平均(SD)降幅和在第24周达到HBsAg降低≥0.5 log10 IU/mL的患者分别为-0.86 (0.76) log10 IU/mL和19 (55.9%)例。相比之下，PBO组的相应值为-0.10 (0.16)和0。ASC22组有6例患者在24周时HBsAg消失。ASC22组中ALT升高的发生率为12.5%，而在PBO组中没有观察到ALT升高。在ALT升高的患者中，HBsAg水平显著下降1.5 log10 IU/mL。ASC22组6例患者退出研究，其中2例自愿退出，1例为与研究药物无关不良事件（AE），3例为与研究药物相关AE。主要AE为ALT、AST升高、甲状腺功能异常、瘙痒和皮疹等。
结论
ASC22单药联合背景NAs治疗24周后，HBsAg降低有统计学意义，并有6例（17.6%）患者实现HBsAg消失。结合其可接受的安全性和便捷的皮下注射方式考虑，ASC22有望成为基线低HBsAg水平CHB患者的免疫治疗药物。
TLR-7激动剂TQ-A3334和抗PD-L1 TQ-B2450联合治疗可促进病毒抑制的CHB患者的HBsAg下降：Oceancure05研究
（摘要号：321）
TQ- A3334是一种选择性TLR-7激动剂，可激活抗HBV的固有免疫。PD-L1抗体TQ-B2450可恢复T细胞功能。本研究旨在评估NAs与TQ-A3334联合或不联合TQB2450治疗CHB的安全性和有效性。
研究方法
在OCEANcure05研究中，24例接受NA治疗的CHB患者被随机分配到继续NA单药治疗组（n=6）、NA联合TQA3334双药治疗（1.2mg或1.5mg，每周1次）组（n =9），或NA+TQ-A3334+TQ-B2450三联治疗（400mg，每3周）组（n =9），治疗24周并随访24周。主要终点是HBsAg降幅。
研究结果
在治疗结束（EOT）时，三联治疗组的HBsAg降幅（0.45±0.55 log10 IU/ml）大于双药治疗组（0.03±0.16 log10 IU/ml, p=0.068）和单药治疗组（0.04±0.08 log10 IU/ml, p =0.094）。在HBV RNA（分别为1.15±1.18 log10 copies/ml、0.29±0.32和-0.15±0.25 log10 copies/ml）和HBeAg水平（分别为1.81±1.08 log10 NcU/ml、0.02±0.16和0.05±0.07 log10 NcU/ml）降低中也观察到类似趋势。在三联治疗组中，第6周ALT升高和第12周HBsAg下降与EOT（分别为p =0.009和p< 0.001）和随访结束（EOF）（分别为p=0.04和p=0.004）时HBsAg水平降低显著相关。与基线（14.41%,p=0.04）相比，含TQA3334的双药治疗组在第12周时（19.64%）外周血浆细胞样树突状细胞表面的PD-L1表达显著增加。未发生严重不良事件，联合治疗耐受性良好。
结论
PD-L1抗体与NA和TLR7激动剂联合治疗可促进病毒抑制的CHB患者的HBsAg下降。其机制可能与抑制TLR7激动剂诱导的PD-L1表达上调有关。早期ALT升高和HBsAg下降可预测三联治疗后HBsAg持续下降。
siRNA和Bepirovirsen序贯治疗的半机械药代动力学和药效学（pk/pd）模型和模拟预测HBsAg反应的额外益处，支持2b期剂量选择
（摘要号：326）
Dplusiran/tomligisiran （DAP/TOM，JNJ-3989）是一种siRNA药物，无论基线HBsAg如何，它都显示HBsAg的显著下降，但单用不太可能实现功能性治愈（functional cure,FC）。Bepirovirsen是一种正在开发用于治疗CHB的反义寡核苷酸药物，在基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者中显示出持续的HBsAg消失。在给予Bepirovirsen之前，通过DAP/TOM降低HBsAg是否可能增加达到FC的患者比例将在2b期研究中进行评估。为了指导剂量选择，采用基于PK/PD模型的模拟来表征序贯治疗后HBsAg的反应。
研究方法
此前开发了半机械PK/PD模型来描述Bepirovirsen暴露和给药后HBsAg变化（PK-HBsAg）的过程，并更新为包括DAP/TOM的PK/PD。临床试验模拟采用两种DAP/TOM剂量（每4周50mg和每4周200mg），持续24周，然后在病毒抑制人群中进行为期24周的Bepirovirsen 300 mg每周给药以及负荷剂量给药。Bepirovirsen加标准治疗（SOC）单独作为对照组进行模拟。模拟在基线HBsAg >3000和≤3000 IU/mL的参与者以及总体人群中进行。总结每个方案中达到HBsAg<定量下限（LLOQ）的参与者比例。
研究结果
PKHBsAg模型显示DAP/ TOM和Bepirovirsen的PK和PD数据间的预测与观察结果良好一致。模拟结果显示，在总体人群中，两种模拟剂量的序贯治疗（每4周50mg和200mg，分别为28.4%和30.5%）达到HBsAg<LLOQ的参与者比例高于Bepirovirsen加SOC单药的参与者（15.2%）。在HBsAg≤3000的群体中，预计应答增加，接受200 mg剂量的参与者中有39.2%达到HBsAg <LLOQ，而在HBsAg > 3000的群体中这一比例为17.2%；50mg剂量的预测结果相似。图中展示了HBsAg随时间变化的模拟结果。
结论
基于PK-HBsAg模型的模拟结果预测，由于在开始Bepirovirsen治疗之前使用siRNA降低了HBsAg水平，因此与Bepirovirsen联合SOC相比，DAP/TOM序贯联合Bepirovirsen治疗有额外获益。结果支持在2b期研究中对这一序贯治疗方案进行评估。
参考文献
1. Jinzi Jason Wu,Guiqiang Wang,Guoxin Hu,et al.EFFICACY AND SAFETY OF PD-L1 ANTIBODY ASC22 (ENVAFOLIMAB) IN PATIENTS WITH LOW BASELINE HBSAG LEVELS: A RANDOMIZED PHASE IIB EXPANSION COHORT.AASLD 2024. abstracts(292).
2. Di Wu,Yuying Chen,Da Huang,et al.COMBINATION THERAPY WITH TLR7 AGONIST TQ-A3334 AND ANTI-PD-L1 TQ-B2450 ENHANCE HBSAG DECLINE IN VIRALLYSUPPRESSED PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B: OCEANCURE05 STUDY.AASLD 2024. abstracts(321).
3. Nadia Noormohamed,Mohamed Ismail,et al.SEMI-MECHANISTIC PK/PD MODELING AND SIMULATION OF SEQUENTIAL SIRNA AND BEPIROVIRSEN TREATMENT PREDICTS ADDED BENEFIT IN HBSAG RESPONSE IN SUPPORT OF PHASE 2B DOSE SELECTION.AASLD 2024. abstracts(326).