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乳腺癌，是威胁女性生命健康的第一大癌种。
今年4月份发布的最新数据显示，2022年全球女性新发乳腺癌超过230万例，死亡病例超过66万例[1]。
在如此庞大的患者群体中，遗传性乳腺癌只占了很小的一部分；对于绝大多数乳腺癌患者而言，目前的主流观点认为，她们的乳腺癌是在体细胞基因突变的驱动下发生的。
然而，由美国MD安德森癌症中心Nicholas Navin领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表的一项重要研究论文[2]，又让我们对乳腺癌的遗传学起源有了新的认知。
Navin团队对49名健康女性的乳腺组织开展了多种测序分析，发现在所有女性的乳腺组织中都存在少量（中位数为3.19%）非整倍体上皮细胞。更重要的是，许多非整倍体上皮细胞（中位数为82%）都发生了克隆扩增，并带有与浸润性乳腺癌相似的染色体拷贝数变异（CNA）。
这一发现让Navin团队感到意外，因为一直以来我们都认为健康的细胞应该是二倍体核型，癌细胞才会出现染色体拷贝数变异（CNA）。Navin团队认为，这一发现对乳腺癌遗传学起源的传统观点提出了质疑，可能会影响癌症的早筛策略。
▲ 论文首页截图
巧的是，就在同一天，由加拿大不列颠哥伦比亚大学Samuel Aparicio、美国哈佛医学院Joan S. Brugge和纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sohrab P. Shah领衔的研究团队，在著名期刊《自然·遗传学》上也发表了一篇类似的研究论文[3]。
他们也在健康的乳腺上皮细胞中发现，大约3.25%的细胞是非整倍体。Aparicio表示，在完全健康的女性乳腺细胞中发现低水平癌症相关拷贝数变异，实在令人震惊[4]。
基于以上研究结果，他们还认为，这些罕见的拷贝数变异可能代表了一系列事件中最早的一些步骤，而这些事件最终可能导致乳腺癌的发生。
▲ 论文首页截图
接下来，我们就看看Nicholas Navin团队发表在《自然》上的论文。
他们的研究目的也很简单，就是想知道在乳腺癌中很常见的拷贝数变异，在健康乳腺细胞中究竟存不存在；如果存在，占比又有多高。
于是他们调用了人类乳腺细胞图谱（HBCA）中49名女性的数据，这49位女性都是健康女性，她们的乳腺组织是通过乳房缩小整形手术获得的。
▲ 研究流程图
从检测结果来看，所有49名受试者的乳腺上皮细胞中，均存在非整倍体细胞，占比在0.27%-20.9%之间，中位数为3.19%。
他们将检测到的拷贝数变异（CNA）进行了分类，如果一个CNA出现在三个或三个以上非整倍体细胞中，就称为扩增型CNA；如果在少于三个非整倍体细胞中检测到，就叫做孤立型CNA。总体来看，大多数非整倍体细胞都带有扩增型CNA事件（中位数为82.67%）。
具体来看，在所有拷贝数变异（CNA）事件中，chr1q增益最常见（15.11%），其次依次为chrX缺失（8.24%）、chr16q缺失（8%）、chr10q缺失（4.59%）、chr22q缺失（4.55%）、chr3p缺失（4.23%）和chr7q缺失（4.08%）。
▲ 拷贝数变异（CNA）事件排序
值得注意的是，Navin团队还发现，正常乳腺组织中的许多常染色体CNA事件与侵袭性乳腺癌中报告的CNA事件一致。
具体来说，正常乳腺非整倍体细胞与TCGA中的ER阳性乳腺癌都有chr1q增益（MCL1、MDM4）、chr16q缺失（CDH1）和chr22q缺失（NF2）。此外，正常乳腺非整倍体细胞中的chr1q增益、chr10q缺失（PTEN）和chr16q缺失与ER阴性乳腺癌细胞共有。
他们还注意到，在许多受试者中，chr1q增益往往是最早发生的事件之一，并且独立于其他染色体事件。而且一些受试者的chr1q增益与10q缺失和16q缺失同时发生，这意味着这些事件之间可能存在协同作用。
▲ 正常细胞与乳腺癌细胞CNA事件的比较
随后，Navin团队分析了非整倍体细胞都属于哪个上皮细胞系。
一般而言，正常乳腺组织包括三种上皮成分：管腔分泌/祖细胞（LumSec）、管腔激素受体细胞（LumHR）和基底-肌上皮细胞（Basal）。
分析结果显示，非整倍体细胞中的常染色体CNA存在于所有三个上皮细胞系中，但在两个腔系（LumHR和LumSec）中高度富集，而在基底-肌上皮细胞系中相对少见。
进一步的统计分析表明，LumHR非整倍体细胞中的CNA与ER阳性乳腺癌相似（chr1q增益、chr16q缺失、chr16p增益和chr22q缺失），而LumSec细胞中的CAN与ER阴性乳腺癌更相似（chr1q增益、chr10q缺失和chr16q缺失）。这说明，两种不同的乳腺癌起源可能不相同。
从具体的基因来看，在LumHR非整倍体细胞中，chr1q上的MDM4和SMYD3显著增加，而chr16q上的CDH1和WWOX显著减少；在LumSec非整倍体细胞中，位于chr1q上的MCL1、MDM4、SHC1、CKS1B和SMYD3的显著增加，而位于chr10q上的PTEN和FGFR2则显著减少。研究人员认为，这些基因的变化可能是非整倍细胞扩增的原因。
▲ 具体基因的变化
需要指出的是，在正常乳腺组织中没有检测到浸润性乳腺癌中其他常见的CNA事件，如chr8q增益（MYC和FGFR1）、17p扩增（ERBB2）和chr13缺失（RB1和BRCA2），这表明正常细胞要想变成癌细胞，可能还需要更多的CNA事件。
此外，虽然正常乳腺上皮细胞中出现了CNA事件，但是组织病理学分析表明，这些细胞的形态正常，说明它们不是癌细胞。还有个发现值得注意，那就是年龄较大的女性乳腺细胞中CNA事件的数量较多，非整倍体细胞的频率也较高；而且年龄是唯一一个与CNA事件数量和非整倍体细胞比例都有显著相关性的元数据变量。
基于以上研究数据，Navin团队认为大多数健康女性的乳腺组织中，均存在少量带有与癌症相关的CNA事件的非整倍体上皮细胞群，而且这些细胞会随着年龄的增长而扩大和积累。他们认为，这项研究成果会让我们对癌症发生有新的理解。
然而，Aparicio/Brugge/Shah领衔的团队则表示：在正常上皮细胞向癌症发展的过程中，后期积累的CNA突变事件可能依赖于这些早期CNA事件。简单地说，健康乳腺上皮细胞中出现的CNA事件，可能是癌症发生非常早期的驱动事件。
当然了，健康乳腺上皮细胞CNA事件的存在并不意味着癌症一定会发生，它们与癌症发生之间的关系，还需要更多的研究去探索。
参考文献：
[1].Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834
[3].Williams, M.J., Oliphant, M.U.J., Au, V. et al. Luminal breast epithelial cells of BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and noncarriers harbor common breast cancer copy number alterations. Nat Genet. 2024. doi:10.1038/s41588-024-01988-0
本文作者丨BioTalker